新輔助化療對假體或擴張器植入即刻乳房重建術(shù)患者預(yù)后的影響

李日涵，韓思源，金鋒

（中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院乳腺外科，沈陽 110001）

隨著乳腺疾病篩查工作的普及，越來越多的乳腺癌患者在疾病早期得到治療，但依然有很多患者首次診斷乳腺癌時就已經(jīng)處于晚期。在過去的十多年里，新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NACT）已經(jīng)廣泛應(yīng)用于晚期乳腺癌患者，使不能手術(shù)的乳腺癌患者降期到可以手術(shù)，使不能保乳治療患者能夠選擇保乳手術(shù)，同時提高了化療藥物使用的準確性，從而提高了患者的預(yù)后［1］。近年來，即刻乳房重建術(shù)越來越多地應(yīng)用到乳腺癌乳房切除后的患者中，假體或擴張器植入即刻乳房重建術(shù)因其術(shù)后效果理想、損傷小等優(yōu)點應(yīng)用最廣泛［2］。化療藥物因其影響細胞代謝周期等機制對人體的組織細胞功能及增殖產(chǎn)生抑制作用，在一些動物實驗中，化療藥物影響切口的愈合，但在臨床實踐中目前尚未確定［3］。乳房重建患者因手術(shù)較單純?nèi)榉壳谐龘p傷更大，體內(nèi)存在異物而更容易出現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥，術(shù)前采用新輔助化療是否影響假體或擴張器植入即刻乳房重建術(shù)術(shù)后患者的預(yù)后鮮有報道。本研究與直接行假體或擴張器植入即刻乳房重建術(shù)患者比較，探討新輔助化療后再行手術(shù)患者的并發(fā)癥及預(yù)后情況，旨在明確新輔助化療患者行假體或擴張器植入即刻乳房重建手術(shù)的安全性，以便為患者提供更優(yōu)的治療方案提供參考。

1 材料與方法

1.1 臨床資料及分組

收集2017年7月至2019年6月中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院乳腺外科接受乳腺癌根治性切除手術(shù)并行假體或擴張器植入即刻乳房重建手術(shù)患者的臨床資料。納入標準：（1）年齡18～60歲；（2）診斷為單側(cè)乳腺癌；（3）乳腺術(shù)后行假體或擴張器植入即刻乳房重建手術(shù)；（4）未聯(lián)合自體組織重建；（5）術(shù)后定期隨訪。排除標準：（1）患有糖尿病、高血壓、肝腎功能異常等基礎(chǔ)疾??；（2）同時行對側(cè)乳房預(yù)防性切除假體植入手術(shù)；（3）失訪。共納入患者126例，其中，術(shù)前接受了新輔助化療的47例患者［4～8次化療，平均（4.77±1.70）次］為觀察組，直接手術(shù)的79例患者為對照組。2組年齡、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、病理分期、分子分型以及手術(shù)術(shù)式比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞ 0.05）。見表1。

表1 2組患者基本臨床指標比較

1.2 治療

1.2.1 新輔助化療：依據(jù)患者乳腺癌粗針穿刺活檢病理結(jié)果及患者身體條件，選擇新輔助化療方案，包括表柔比星+環(huán)磷酰胺、表柔比星+多西他賽、表柔比星+多西他賽+環(huán)磷酰胺、表柔比星+環(huán)磷酰胺序貫多西他賽，對于人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）高表達患者采用多西他賽+卡鉑聯(lián)合曲妥珠單抗或表柔比星+環(huán)磷酰胺序貫多西他賽聯(lián)合曲妥珠單抗的方案。3周為1個周期，每2個周期利用乳腺彩色多普勒超聲及乳腺磁共振檢查進行1次評價，并決定手術(shù)時機。

1.2.2 手術(shù)：手術(shù)各環(huán)節(jié)均由同一乳房重建治療組醫(yī)生參與完成，對于腫瘤邊緣距離乳頭乳暈復(fù)合體2 cm以上且未浸及腫瘤投影區(qū)皮膚的患者，可于術(shù)中進行乳頭乳暈復(fù)合體安全緣快速冰凍病理確認，嘗試保留乳頭乳暈復(fù)合體。這些患者若初始腫瘤為T2及以下，經(jīng)穿刺活檢或前哨淋巴結(jié)活檢確認無腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病灶，可于乳癌根治性切除后進行假體植入即刻乳房重建術(shù)。對于術(shù)后需要放療、腫瘤體表投影區(qū)皮膚切除過多、乳頭乳暈無法保留的患者選擇于乳癌根治性切除后行擴張器植入的兩步法即刻乳房重建術(shù)。

1.2.3 術(shù)后抗腫瘤治療：未完成足夠周期新輔助化療的觀察組患者及直接進行手術(shù)的對照組患者，在無嚴重并發(fā)癥的情況下，于手術(shù)切口基本愈合、不存在皮瓣壞死和切口裂開風(fēng)險、拔除引流管后盡早（不晚于手術(shù)后8周）按計劃方案進行化療。對于已完成全部周期化療但需要繼續(xù)靶向治療的新輔助化療患者，也基于上述標準盡早開始后續(xù)治療。需要術(shù)后輔助放療的患者需在手術(shù)切口愈合、無創(chuàng)面的情況下再進行。內(nèi)分泌治療均根據(jù)病情于術(shù)后規(guī)范進行。

1.3 觀察指標及預(yù)后評價

統(tǒng)計患者術(shù)后總引流量、術(shù)后住院時間以及手術(shù)距后續(xù)治療的間隔時間。統(tǒng)計2組患者并發(fā)癥的發(fā)生情況，包括嚴重并發(fā)癥（血腫形成、術(shù)區(qū)感染、乳頭乳暈或皮瓣壞死及假體丟失）和普通并發(fā)癥（脂肪液化、切口裂開、表皮松解等）。術(shù)后2年內(nèi)以3個月為周期，2年后以6個月為周期進行隨訪，隨訪內(nèi)容包括體格檢查、影像學(xué)檢查、重建乳房外觀及觸感的評估。記錄患者出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)、遠處轉(zhuǎn)移、假體包膜攣縮等不良事件，隨訪截止日期為2021年5月。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 2組術(shù)后指標比較

結(jié)果顯示，2組累計引流量、術(shù)后住院時間、并發(fā)癥總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05），而手術(shù)與后續(xù)治療間隔時間觀察組較對照組延長，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜ 0.05）。觀察組1例患者因發(fā)生乳頭乳暈皮瓣壞死繼發(fā)感染，最終行假體取出造成了假體丟失。對照組2例因出現(xiàn)了部分皮瓣壞死最終假體丟失。2組僅有切口皮膚表皮松解發(fā)生率差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜ 0.05），而其他并發(fā)癥（皮瓣壞死、血腫形成、術(shù)后感染等）發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞ 0.05），見表2。

表2 2組患者術(shù)后指標比較

2.2 2組預(yù)后比較

2組患者隨訪時間，局部復(fù)發(fā)、遠處轉(zhuǎn)移及假體包膜攣縮發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），2組各出現(xiàn)1例Ⅱ級輕度變硬的包膜攣縮。評估結(jié)果顯示，DFS時間觀察組為41.1個月（95%CI：38.2～44.0），對照組為40.8個月（95%CI：39.1～42.6），2組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.422，P=0.516），見表3、圖1。

圖1 2組無病生存時間 Kaplan-Meier 曲線

表3 2組患者預(yù)后比較

3 討論

臨床實踐中，對于腫瘤直徑3 cm以上或存在較大腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌結(jié)節(jié)的患者，尤其是三陰型乳腺癌及HER-2陽性型乳腺癌患者?？紤]采用新輔助化療方案。但化療藥物多針對不同的細胞周期影響細胞增殖，患者常出現(xiàn)粒細胞缺乏、貧血、血小板減少、肝腎功能異常以及心臟受損等。劉偉色等［4］的研究顯示，新開始的術(shù)后化療增加了即刻乳房重建患者二次手術(shù)的風(fēng)險；有研究［5］探討了結(jié)腸癌術(shù)前化療對手術(shù)的影響，結(jié)果顯示再次手術(shù)及感染的并發(fā)癥發(fā)生率較高。因此，新輔助化療是否會增加腫瘤患者手術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險一直存在爭議［6］。

假體即刻乳房重建已廣泛應(yīng)用于乳腺癌患者，其在心理及生活質(zhì)量方面均對患者有益［1，7-8］，且對腫瘤治療沒有影響［9］。保留皮膚和保留乳頭乳暈的乳房切除術(shù)已經(jīng)證明具有良好的腫瘤安全性，同時也為即刻乳房重建提供了良好的皮瓣覆蓋基礎(chǔ)［10］。越來越多有乳房重建需求的患者通過新輔助化療縮小腫瘤體積后達到施行乳癌切除手術(shù)同時進行假體即刻乳房重建或擴張器植入/假體兩步法即刻乳房重建的目的。新輔助化療是否會增加即刻乳房重建術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率，以及是否會影響腫瘤患者的預(yù)后是近年來備受關(guān)注的話題。本研究結(jié)果顯示，2組并發(fā)癥中皮瓣壞死、血腫形成、術(shù)后感染、假體丟失發(fā)生率差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞ 0.05），僅切口皮膚表皮松解發(fā)生率觀察組更高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜ 0.05）。觀察組手術(shù)距后續(xù)治療的間隔時間較對照組明顯延長（P＜ 0.05）。VARGHESE等［3］對近年來該領(lǐng)域的研究進行了meta分析，表明新輔助化療后即刻乳房重建患者與直接進行即刻乳房重建患者比較，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生差異無統(tǒng)計學(xué)意義，指出血/血清腫以及切口愈合并發(fā)癥的發(fā)生不會直接引起乳房重建失敗，但會耽擱后續(xù)輔助治療的開展，與本研究結(jié)果基本一致。

在延遲后續(xù)治療對腫瘤預(yù)后造成影響的研究方面，SILVA等［11］研究顯示新輔助化療結(jié)束后的患者8周內(nèi)開始輔助放療可以提高乳腺癌患者術(shù)后的DFS時間和總生存時間。研究［12-13］發(fā)現(xiàn)30、60、90 d以內(nèi)開始輔助化療的患者總生存時間不存在統(tǒng)計學(xué)差異。因此，即使新輔助化療患者因術(shù)后恢復(fù)問題推遲了后續(xù)的輔助治療，只要把握好輔助治療開始的時間就不會對患者治療產(chǎn)生影響。

本研究結(jié)果顯示，2組患者DFS時間比較無統(tǒng)計學(xué)差異（均P＞ 0.05），但有研究［14］顯示2組患者在總生存時間和DFS時間上均有顯著差異，WU等［15］研究顯示2組患者在總生存時間、DFS時間、無局部復(fù)發(fā)生存率及無遠處轉(zhuǎn)移生存均無顯著差異，可見尚無明確結(jié)論，需進一步研究論證。

綜上所述，新輔助化療未增加假體或擴張器植入即刻乳房重建患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險，雖然后續(xù)治療的開始時間延長，但未影響患者預(yù)后。受限于疾病對新輔助化療反應(yīng)的難以預(yù)計以及患者決策在治療中的不斷變化，目前仍難以開展相關(guān)的前瞻性研究。本研究為回顧性研究，納入的樣本量較少，且隨訪觀察時間不長，希望后續(xù)進行更長時間的隨訪以及更大量的樣本納入，進而獲得確切結(jié)論。