磷霉素在兒童感染中的應(yīng)用研究進(jìn)展

呂 鵬， 徐曉勇， 馬芬芬， 張 玉， 黃怡菲

全球范圍內(nèi)，多重耐藥菌（MDRO）引起的感染正在增加，成為全球重大的臨床和公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)之一[1]。不同地理區(qū)域內(nèi)，兒童多重耐藥革蘭陰性菌導(dǎo)致的尿路感染患病率為5%～90%[2]。而兒童作為特殊人群，因獨特的生理狀況、缺乏安全抗菌藥物及完善的兒科數(shù)據(jù)等，使得治療具有挑戰(zhàn)性。

目前，磷霉素用于兒童的主要適應(yīng)證是社區(qū)獲得性下尿路感染，作為一種“老”的抗菌藥物，因其低毒性、對多重耐藥革蘭陽性菌和陰性菌具有良好的抗菌活性、安全性高，與氨基糖苷類、碳青霉烯類等抗菌藥物聯(lián)合使用時具有協(xié)同作用等，重新引起了人們對磷霉素的關(guān)注，使其成為治療兒童MDRO感染，特別是碳青霉烯類耐藥菌（CRO） 感染的一種新策略和選擇[3-5]。與口服磷霉素相比，靜脈注射磷霉素在兒科患者的推薦劑量差異較大，且臨床經(jīng)驗有限，現(xiàn)將磷霉素在兒童MDRO感染中的作用、推薦劑量和安全性等綜述如下。

1 作用機制及抗菌活性

1.1 作用機制

磷霉素作為一種殺菌劑，最早發(fā)現(xiàn)于1969年，其通過與細(xì)菌烯醇丙酮酸轉(zhuǎn)移酶（MurA）不可逆結(jié)合，抑制細(xì)菌活性，阻斷N-乙酰葡糖胺和磷酸烯醇丙酮酸合成N-乙酰胞壁酸，干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，發(fā)揮廣譜抗菌作用[6]。它作用于肽聚糖合成的第一階段，比大多數(shù)抗菌藥物更早地抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的產(chǎn)生。這種獨特的作用機制使得磷霉素與其他抗菌藥物之間具有協(xié)同作用且無交叉耐藥性。磷霉素依賴兩種不同的膜轉(zhuǎn)運系統(tǒng)進(jìn)入細(xì)菌細(xì)胞發(fā)揮抗菌活性：①甘油-3-磷酸轉(zhuǎn)運系統(tǒng)（GlpT）；②葡萄糖-6-磷酸存在下的己糖磷酸攝取轉(zhuǎn)運系統(tǒng)（UhpT）[6-7]。除殺菌作用外，磷霉素還通過改變腫瘤壞死因子（TNF-α）、白細(xì)胞介素和白三烯的水平發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，以及減少細(xì)菌對呼吸道和尿道上皮的黏附[8]。

1.2 抗菌活性

磷霉素因?qū)DRO具有潛在的療效，被世界衛(wèi)生組織定義為“至關(guān)重要”的抗菌藥物之一[9]。 其抗菌譜廣、抗菌活性強，但尚無統(tǒng)一的磷霉素藥敏折點判讀標(biāo)準(zhǔn)，CLSI與歐洲共同體藥敏試驗委員會（EUCAST）兩大國際權(quán)威標(biāo)準(zhǔn)間存在較大的差異，前者僅限尿路感染中分離的大腸埃希菌，對非尿路分離細(xì)菌，CLSI沒有磷霉素藥敏折點，EUCAST僅有腸桿菌科細(xì)菌、假單胞菌屬和金黃色葡萄球菌的MIC折點（MIC≤32 mg/L為敏感），而無紙片擴散法標(biāo)準(zhǔn)，見表1[10-11]，因此，不同文獻(xiàn)中，對磷霉素藥敏結(jié)果的判定仍不一致。

表1 磷霉素敏感性判定標(biāo)準(zhǔn)

就革蘭陽性菌而言，磷霉素對包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）、凝固酶陰性葡萄球菌在內(nèi)的葡萄球菌屬具有良好的抗菌活性（敏感率＞90%）[12]。對鏈球菌屬（肺炎鏈球菌、溶血鏈球菌等）及包括萬古霉素耐藥腸球菌（VRE）在內(nèi)的腸球菌屬具有較好的抗菌活性[13]。

就革蘭陰性菌而言，磷霉素對包括產(chǎn)超廣譜β內(nèi)酰胺酶（ESBL）的大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌和奇異變形桿菌具有高度抗菌活性，敏感率為86%～100%[14]；對某些碳青霉烯類耐藥腸桿菌科細(xì)菌（CRE）仍保持活性。雖鮑曼不動桿菌對磷霉素天然耐藥，但該藥與其他抗菌藥物聯(lián)合使用時可能產(chǎn)生協(xié)同殺菌作用，如聯(lián)合多黏菌素用于碳青霉烯類耐藥鮑曼不動桿菌（CRAB）的治療。磷霉素單藥治療銅綠假單胞菌療效有限（因銅綠假單胞菌中Glp轉(zhuǎn)運系統(tǒng)失活而有較高的MIC），但與其他抗菌藥物聯(lián)合使用可具有一定的協(xié)同作用[15]，見表2[13-14]。

表2 磷霉素的抗菌活性

Williams等[16]通過瓊脂稀釋法分析磷霉素對兒童社區(qū)獲得性和醫(yī)院獲得性革蘭陰性菌菌血癥分離株的敏感性，結(jié)果顯示，磷霉素對包括產(chǎn)ESBL腸桿菌科細(xì)菌和銅綠假單胞菌有較高的體外抗菌活性（＞90%），磷霉素聯(lián)合阿米卡星的體外抗菌活性為100%，支持目前正在討論的磷霉素-阿米卡星用于治療新生兒敗血癥的經(jīng)驗方案[17]。磷霉素對葡萄球菌敏感率基本穩(wěn)定，多在90%以上[18]。目前，磷霉素的耐藥機制包括：①細(xì)胞攝取抗菌藥物減少（UhpT或GlpT轉(zhuǎn)運基因、調(diào)節(jié)基因突變、缺失或表達(dá)下調(diào)）；②murA基因異常表達(dá)而引起的靶點改變；③細(xì)菌產(chǎn)金屬酶（FosA、FosB和FosX）或激酶（FormA和FormB）而導(dǎo)致藥物失活等[19]。

2 磷霉素在兒童中的PK研究

磷霉素是一種水溶性的小分子物質(zhì)（相對分子質(zhì)量138），蛋白結(jié)合率低，這使它具有較高的組織分布（分布容積為0.3 L/kg），成人單次靜脈注射后，24 h內(nèi)約90%隨尿排出[7]。其PD評價指標(biāo)為AUC/MIC，但日常實踐中可根據(jù)病原微生物、患者的臨床情況和感染類型優(yōu)化PK/PD值[19]。磷霉素對大腸埃希菌、葡萄球菌和肺炎鏈球菌顯示濃度依賴性殺菌活性，對金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌具有時間依賴性的殺菌活性[20]。通過蒙特卡羅模擬優(yōu)化后，達(dá)到有效治療的PK/PD值為fT＞MIC超過70%和fAUC/MIC＞23[21]。

磷霉素在兒童和新生兒中的PK數(shù)據(jù)有限?？诜酌顾刂苿┲饕谛∧c吸收，通過腎小球濾過，但因磷霉素鈣易被胃液水解和滅活，單劑量磷霉素氨丁三醇口服生物利用度較磷霉素鈣高2～4倍[7]，在3～8歲兒童的血漿半衰期和清除率與健康成人相似[22-23]。靜脈注射磷霉素（25～50 mg/kg）用于新生兒的兩項研究發(fā)現(xiàn)，其消除半衰期為2.4～7.0 h[24-25]。與兒童（5～13歲）相比，磷霉素在新生兒中的半衰期更長[26]，這在很大程度上是由于腎小球濾過未成熟導(dǎo)致清除率降低，但也可能與新生兒具有更大的分布容積（新生兒為0.41 L/kg，兒童為0.28 L/kg）有關(guān)[25]， 由于可用數(shù)據(jù)有限，難以準(zhǔn)確描述早產(chǎn)或體重對清除率的影響。一項靜脈注射和口服磷霉素在新生兒中的臨床試驗正在進(jìn)行，將進(jìn)一步闡明磷霉素在新生兒中的生物利用度和PK（https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03453177）。

3 磷霉素在兒童中的應(yīng)用

3.1 適應(yīng)證及推薦劑量

磷霉素有良好的組織（皮膚、軟組織、肌肉、骨、肺、中樞神經(jīng)系統(tǒng)）穿透性，并具有免疫調(diào)節(jié)、生物被膜穿透性[8,10]。目前，磷霉素有3種制劑：2種口服制劑（磷霉素鈣、磷霉素氨丁三醇）和1種靜脈注射用磷霉素鈉，口服制劑主要用于尿路感染、腸道感染等，靜脈注射用磷霉素鈉可用的適應(yīng)證明顯擴大，可用于敏感菌所致的呼吸道感染、皮膚及軟組織感染、腸道感染、尿路感染、敗血癥、腹膜炎、骨髓炎等，可與其他抗菌藥物聯(lián)合治療由敏感菌所致的重癥感染，其用于兒童的推薦劑量主要依據(jù)患兒的體重和年齡。與其他時間依賴性抗菌藥物一樣，除未足月的新生兒外，給藥間隔為6～8 h，優(yōu)于12 h[23]。

根據(jù)現(xiàn)有文獻(xiàn)報道，磷霉素口服制劑用于兒童的推薦給藥劑量見表3[26]，歐洲國家靜脈注射用磷霉素鈉用于腎功能正常的兒童和新生兒每日推薦總劑量多為200～400 mg/kg，分2～3次給藥，對于≥12歲或體重≥40 kg的患兒，其推薦劑量可與成人相似，見表4[23]。在MDRO感染的情況下，尚無兒童具體推薦劑量，目前，磷霉素在成人多重耐藥革蘭陽性菌和革蘭陰性菌感染中的推薦劑量分別為8～12 g/d、16～24 g/d[27]。

表3 口服磷霉素在兒童中的推薦劑量

表4 靜脈注射用磷霉素鈉用于腎功能正常的兒童、嬰兒和新生兒每日推薦總劑量[23]

3.2 尿路感染

尿路感染是兒童最常見的泌尿生殖系統(tǒng)疾病，根據(jù)年齡和性別的不同，其患病率約為2%～9%。在新生兒期和嬰兒期，臨床表現(xiàn)非特異性，約5%～8%的2歲以下兒童中，發(fā)熱是尿路感染的唯一臨床癥狀[28]。就尿路感染而言，93%～99%的磷霉素以原型經(jīng)尿液排出，幾乎不與血漿蛋白結(jié)合，廣泛散布于腎實質(zhì)、膀胱和無炎癥的前列腺[6]。研究表明，成人口服3 g磷霉素氨丁三醇 2 h后尿液中濃度達(dá)到1 053～3 749 mg/L，平均藥物濃度保持在128 mg/L以上[18]?？诜酌顾匾部捎糜谠袐D無癥狀菌尿和膀胱炎的治療[29]。

Samanc?等[30]回顧性分析2013—2017年16歲以下兒童尿培養(yǎng)結(jié)果及藥敏，其最常見的微生物是大腸埃希菌（85.8%），其次為克雷伯菌屬（5.3%）、腸桿菌屬（3.3%）和變形桿菌（2.1%）。所有微生物對氨芐西林、氨芐西林-舒巴坦、阿莫西林-克拉維酸、頭孢呋辛、甲氧芐啶-磺胺甲唑耐藥率較高，對阿米卡星、美羅培南、磷霉素、呋喃妥因耐藥率較低，這一結(jié)果與其他不同國家的研究一致[31-32]。Sorlózano-Puerto等[33]回顧性分析其所在地區(qū)2歲以下兒童尿路感染病原菌，仍以大腸埃希菌為主（60.3%），其次是糞腸球菌（22.4%）和克雷伯菌屬（6.5%），對磷霉素的敏感率＞95%。與成人相似，社區(qū)或醫(yī)院獲得性尿路感染經(jīng)驗治療時，仍以大腸埃希菌為主，但不同地區(qū)、患兒年齡及感染類型的致病菌和耐藥性仍不同，因此，仍需要根據(jù)當(dāng)?shù)丶?xì)菌耐藥率，選擇適當(dāng)?shù)慕?jīng)驗性治療方案。

磷霉素用于治療兒童尿路感染有許多優(yōu)點[26]：①劑量易控；②尿液藥物濃度高；③不良反應(yīng)少見；④不影響腸道菌群等。由于磷霉素對大腸埃希菌及其他腸桿菌屬細(xì)菌敏感性較高，磷霉素氨丁三醇也被認(rèn)為是治療兒童膀胱炎的首選藥物之一。

3.2 骨關(guān)節(jié)感染/感染性心內(nèi)膜炎

與成人相比，骨關(guān)節(jié)感染在兒童中更常見，50%的病例發(fā)生在5歲以下的兒童，其中，金黃色葡萄球菌是所有年齡段中骨關(guān)節(jié)感染最常見的病原菌。在新生兒和3個月以下的嬰兒中，其他重要的致病菌是無乳鏈球菌和腸桿菌[26]。西班牙的一項研究發(fā)現(xiàn)，超過90%骨關(guān)節(jié)感染的兒童是由甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌（MSSA）引起[34]。目前，法國推薦第三代頭孢菌素聯(lián)合磷霉素是兒童骨髓炎應(yīng)用最廣泛的經(jīng)驗治療方案之一[35]。

感染性心內(nèi)膜炎在兒童中并不常見，死亡率約為5%～10%，其常見感染的病原菌為鏈球菌和金黃色葡萄球菌[36]。歐洲心臟病學(xué)會指南推薦兒童和成人感染性心內(nèi)膜炎具有相似的治療方案，另外，磷霉素可與達(dá)托霉素和亞胺培南等抗菌藥物聯(lián)合使用，對多重耐藥革蘭陽性菌具有協(xié)同作用，且生物被膜穿透性強[37]。因此，歐洲心臟病學(xué)會和西班牙臨床微生物和傳染病學(xué)會均推薦磷霉素（聯(lián)合達(dá)托霉素）作為骨關(guān)節(jié)感染、感染性心內(nèi)膜炎聯(lián)合治療的一種選擇，特別適用于MRSA感染的急性血源性骨髓炎、心內(nèi)膜炎或β內(nèi)酰胺類過敏的患者[38-39]。

3.3 血流感染

目前，盡管在降低兒童死亡率方面已取得了顯著進(jìn)展，但全球每年約290萬死亡新生兒中，23%的死亡歸因于多重耐藥革蘭陰性菌感染，顯著增加患兒膿毒血癥的發(fā)病率和死亡率[40]。新生兒膿毒血癥根據(jù)發(fā)病時間分為早期和晚期膿毒血癥。早期膿毒血癥通常發(fā)生出生后的前72 h，由分娩前或分娩期間的垂直傳播引起，最常見的感染微生物是無乳鏈球菌和大腸埃希菌；晚期膿毒血癥則指出生3 d后的感染，多為醫(yī)院獲得性感染。除此之外，還應(yīng)考慮凝固酶陰性葡萄球菌（新生兒重癥監(jiān)護(hù)患者敗血癥最常見的原因）、金黃色葡萄球菌和其他革蘭陰性桿菌等[41]。

意大利進(jìn)行的一項針對歐洲兒童膿毒血癥細(xì)菌耐藥性研究結(jié)果顯示，26%是由革蘭陰性菌感染所致，39%為MDRO感染[42]。磷霉素聯(lián)合碳青霉烯類或多黏菌素對上述感染病原體的治療具有協(xié)同作用，包括產(chǎn)ESBL和產(chǎn)碳青霉烯酶腸桿菌引起的膿毒血癥[7]。近年來由腸球菌引起的醫(yī)院內(nèi)膿毒血癥有所增加，特別是在新生兒和兒科重癥監(jiān)護(hù)室和血液腫瘤病房，可考慮磷霉素聯(lián)合達(dá)托霉素或利奈唑胺用于萬古霉素耐藥菌株引起的嚴(yán)重感染[43]。在細(xì)菌耐藥性嚴(yán)峻的情況下，磷霉素為兒童MDRO膿毒血癥提供治療選擇的可能。

3.4 其他感染

磷霉素分子量小、蛋白結(jié)合率低，對腦脊液的滲透性高，可用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染[44]。Olivier等[45]對兒童頭孢噻肟或頭孢曲松敏感和不敏感肺炎鏈球菌腦膜炎的細(xì)菌學(xué)進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，磷霉素可聯(lián)合第三代頭孢菌素治療頭孢菌素敏感肺炎鏈球菌引起的腦膜炎。另外，磷霉素可與妥布霉素聯(lián)合用于肺囊性纖維化的吸入治療[46]。

3.5 安全性

2015年，美國FDA對磷霉素不良事件進(jìn)行的回顧分析顯示，成人和兒童患者中，磷霉素表現(xiàn)出較低的毒性，且安全性較高，即使在長達(dá)4周的靜脈給藥療程中，仍表現(xiàn)出良好的安全性[5,47]。據(jù)報道，其最常見的不良反應(yīng)（發(fā)生率為1%～10%）為胃腸道不適和靜脈炎，尚未發(fā)現(xiàn)兒童使用磷霉素相關(guān)的嚴(yán)重安全問題的報道[48]。

靜脈注射用磷霉素一般耐受性良好，其不良反應(yīng)出現(xiàn)時通常不需要停藥，但因注射用磷霉素鈉中含有鈉離子（0.33 g/1 g），新生兒排泄鈉離子的能力及早產(chǎn)兒腎小管對鈉的重吸收降低，遠(yuǎn)端小管對醛固酮的反應(yīng)性下降，鈉離子潴留的風(fēng)險增加，建議在治療期間監(jiān)測電解質(zhì)水平。

4 小結(jié)

兒童作為特殊人群，免疫功能弱，為MDRO高危易感人群，況且受限于安全、可靠的抗菌藥物及有效的治療方案，臨床迫切需要新手段突破治療困境，來解決日益突出的耐藥狀況。磷霉素作為廣譜抗菌藥物，組織穿透性強，對多種MDRO具有良好的抗菌活性?，F(xiàn)有文獻(xiàn)均表明，磷霉素可作為兒童MDRO嚴(yán)重感染治療藥物選擇之一，與多種抗菌藥物具有協(xié)同作用，在長期使用磷霉素的地區(qū)仍保持較低的耐藥性，且安全性高[11,17]。然而，磷霉素在兒童感染中的應(yīng)用仍有問題需進(jìn)一步研究和評價：①聯(lián)合抗感染治療方案在兒童患者中的劑量和給藥方案經(jīng)驗有限[26]；②仍缺乏磷霉素在新生兒中的最新PK數(shù)據(jù)；③尚無針對腎功能不全患兒的磷霉素推薦劑量和給藥方案等[35]。迄今為止，雖磷霉素在兒童中臨床應(yīng)用經(jīng)驗較少，但其廣泛的抗菌譜和良好的安全性，人們重新對其產(chǎn)生關(guān)注，在細(xì)菌耐藥性不斷增加的情況下，磷霉素作為“老”藥，可能是兒童MDRO感染的有效治療藥物“新”選擇之一。