靜脈-動脈體外膜氧合輔助心源性休克的危險因素分析：一項連續(xù)5年的回顧性分析

劉淼淼 郭鋒偉 劉鋒鋒 張穎 師桃 宋艷 閆煬

西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院1心血管外科，2超聲科（西安 710007）

心源性休克（cardiogenic shock，CS）是由于各類心臟疾病引發(fā)的全身低灌注綜合征，病情危重，院內(nèi)死亡率高［1］。近年來循環(huán)機械輔助尤其是靜脈-動脈體外膜氧合（veno-arterial extracorporeal membrane oxygenation，V-A ECMO）及其衍生出的體外心肺復(fù)蘇技術(shù)（extracorporeal cardiopulmonary resuscitation，ECPR）臨床應(yīng)用逐年增多［2-3］，成為心源性休克治療的另一手段，但其有效性及對疾病預(yù)后的影響仍存在爭議［4-6］。因此，在應(yīng)用VA-ECMO輔助心源性休克治療過程中，尋找可能影響治療效果和預(yù)后的危險因素尤為重要［7-8］。本研究回顧了我中心5年來VA-ECMO 輔助心源性休克患者的一般資料和臨床數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)分析危險因素，探索今后可能影響治療效果和預(yù)后的敏感指標。

1 資料與方法

1.1 病例資料本研究為回顧性研究。選取我中心自2016年1月至2021年1月5年內(nèi)收治的113例心源性休克患者因病情需要應(yīng)用VA-ECMO 輔助，排除23 例經(jīng)皮冠狀動脈介入（percutaneous coronary intervention，PCI）及經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣置換術(shù)（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）術(shù)后即刻撤除ECMO 患者，5 例VA-ECMO 置入即刻死亡患者以及8 例放置后交于其他中心管理的患者，最終納入77 例患者。根據(jù)患者轉(zhuǎn)歸分為康復(fù)組（A 組）和死亡組（B 組）。見圖1。

圖1 患者篩選流程圖Fig.1 Patient screening flow chart

1.2 診斷標準和納入及排除標準心源性休克診斷標準［9］：（1）收縮壓＜90 mmHg 大于等于30 min或在臨床支持措施（藥物、機械等）下維持收縮壓≥90 mmHg；（2）器官灌注不足（尿量＜30 mL/h 或四肢冰冷合并心率＞60 次/min）；（3）血流動力學(xué)指標：心指數(shù)（cardiac index，CI）≤2.2 L/min·m2，肺毛細血管楔壓（pulmonary capillary wedge pressure，PCWP）≥15 mmHg。

納入標準：年齡≥18歲，符合心源性休克診斷標準，經(jīng)內(nèi)科或外科治療效果不佳需行VA-ECMO 輔助；ECMO 輔助時間＞24 h。排除標準：年齡＜18 歲或＞75 歲，嚴重的肝臟功能障礙、患終末期惡性腫瘤、嚴重的凝血功能障礙、不可逆的器官功能衰竭或經(jīng)過長時間的無效心肺復(fù)蘇。

1.3 方法及資料收集收集全部患者的基本資料及臨床資料，包括性別、年齡、病因以及輔助前左室射血分數(shù)（left ventricle ejection fraction，LVEF%）、序貫器官衰竭評分（sepsis-related organ failure assessment score，SOFA 評分）、ECMO 輔助時間、是否使用連續(xù)血液凈化治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）及主動脈內(nèi)球囊反搏（intraaortic balloon pump，IABP）、是否實施了經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）、外科手術(shù)及ECPR、ICU 住院時間、平均動脈壓、血氣分析、N-端腦利鈉肽前體（N-terminal pro-Brain Natriuretic Peptide，NT-pro BNP）、血常規(guī)、肝功能及腎功能等。

我中心由心血管外科醫(yī)師、心臟重癥監(jiān)護醫(yī)師、監(jiān)護護士、體外循環(huán)師、超聲醫(yī)師等共同組成專業(yè)的ECMO 團隊。根據(jù)患者情況選擇動靜脈，穿刺或切開放置合適型號ECMO 插管，動脈端常規(guī)放置遠端灌注管以保證下肢供血。本研究中所有患者均使用德國邁科唯（Maquet）公司ECMO 機器、膜式氧合器及管道，瑞典百特（Baxter）公司血液凈化機及管道，美國美愛諾（Arrow）公司主動脈內(nèi)球囊反搏機器及管道。動脈血氣分析采用丹麥雷度（Radiometer）公司ABL90 FLEX 血氣、血氧、電解質(zhì)和代謝物分析儀。所有化驗檢查均由西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院檢驗科完成。SOAF 評分由研究者（劉）獨立進行。ECMO 輔助期間管理及撤機標準遵照成人體外膜氧合循環(huán)輔助專家共識［10］。康復(fù)組均達出院標準。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法采用R3.4.4 進行統(tǒng)計學(xué)分析。計數(shù)資料以例（%）描述，比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法；符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，比較采用t檢驗或者方差分析。不符合正態(tài)分布的計量資料采用M（P25，P75）描述，比較采用非參數(shù)檢驗。以VA-ECMO 治療患者康復(fù)或者死亡為因變量，以年齡、SOFA 評分、是否使用CRRT 及IABP、ICU 住院天數(shù)、NT-pro BNP、血小板計數(shù)、肌酐、尿素、乳酸等為自變量，建立單因素logistic 回歸方程，將單因素分析差異有統(tǒng)計學(xué)意義的納入回歸模型建立多因素logistic 模型。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料共收集了77 例VA-ECMO 輔助心源性休克患者，康復(fù)組所占比例為45.45%，死亡組所占比例為54.55%。男48 例（62.34%），女29 例（37.66%）。與康復(fù)組相比，死亡組年齡更高，輔助前SOFA 評分更高，CRRT 及IABP 運用比例亦更高（P＜0.05）。兩組間在性別、輔助前LVEF%、ECMO輔助時間、PCI 比例、外科手術(shù)比例、ECPR 比例及ICU住院時間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組行VA-ECMO 治療患者基本資料比較Tab.1 Comparison of general data between the two groups of patients treated with VA-ECMO M（P25，P75）

2.2 臨床資料比較兩組患者ECMO 輔助前的臨床數(shù)據(jù)，死亡組患者血小板計數(shù)低于康復(fù)組（P＜0.05），肌酐、尿素及乳酸均顯著高于康復(fù)組（P＜0.05）。NT-pro BNP、降鈣素原、血紅蛋白、C反應(yīng)蛋白、白細胞計數(shù)、乳酸脫氫酶、總膽紅素、白蛋白、血氣pH 值、氧合指數(shù)及平均壓等差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組VA-ECMO 治療患者轉(zhuǎn)機前臨床數(shù)據(jù)比較Tab.2 Comparison of clinical data between two groups of patients before VA-ECMO treatment M（P25，P75）

2.3 單因素及多因素logistic 回歸分析將單因素logistic 回歸方程分析得出影響VA-ECMO 治療患者康復(fù)和死亡的年齡、SOFA 評分、CRRT 及IABP 使用、NT-pro BNP、PLT、Cr、BUN、LA 等因素構(gòu)建多因素logistic 回歸分析方程，結(jié)果顯示，年齡和輔助前血小板計數(shù)是影響心源性休克患者VA-ECMO 輔助治療康復(fù)和死亡的獨立危險因素。研究對象的死亡影響因素中，年齡越大患者死亡風(fēng)險越高（OR=1.068，95%CI：1.027～1.110），輔助前血小板計數(shù)越低患者死亡風(fēng)險越高（OR=0.991，95%CI：0.984～0.998），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組VA-ECMO 治療患者康復(fù)和死亡影響因素的logistic 回歸分析Tab.3 Logistic regression analysis of factors affecting recovery and death in ECMO patients

3 討論

心源性休克是心臟低排血所導(dǎo)致的危及生命的器官低氧低灌注狀態(tài)［11］，其中最常見病因是急性心肌梗死，約占總發(fā)病率的70%［12-13］。心源性休克臨床治療通常需要使用大劑量血管活性藥物，而藥物引起的心肌氧耗增加、血管收縮等不良反應(yīng)往往起到加重原發(fā)病的反作用［14］?，F(xiàn)階段機械輔助治療興起，VA-ECMO 通常由股靜脈-股動脈插管，股靜脈自右心房引出靜脈血，通過膜式氧合器進行氧和二氧化碳交換后逆行泵回主動脈，部分替代體循環(huán)和呼吸，通常作為心源性休克尤其是難治性心源性休克治療的最后的搶救性治療方法為國內(nèi)外各指南所推薦［10，15］。然而VA-ECMO帶來的主動脈逆向血流不同程度增加左心室后負荷、影響左室射血功能，導(dǎo)致左心室舒張末壓升高、主動脈瓣和二尖瓣關(guān)閉不全、冠狀動脈血流量減少甚至肺水腫。體外生命支持組織（Extracorporeal Life Support Organization，ELSO）統(tǒng)計的世界多中心VA-ECMO 輔助CS 患者生存率僅為42%［16］。有研究表明在難治性心源性休克發(fā)作之前盡早開始VA-ECMO 輔助可能改善患者的預(yù)后［17］，但此類研究較少，目前國外實驗室五項隨機臨床試驗（NCT01633502、NCT03813134、NCT03637205、NCT-04184635、NCT02301819）仍處于研究過程中。而VAN DIEPEN 等［18］統(tǒng)計了近10年數(shù)據(jù)，VA-ECMO并沒有使心源性休克患者的30 d 院內(nèi)死亡率得到顯著改善（2007-2012年的59.0%vs.2013-2015年的61.4%），甚至有研究提示可能有多達25%～35%的患者無效［19］。因此，VA-ECMO 輔助心源性休克治療效果存在爭議，掌握輔助指征、評測輔助可能達到的治療效果，尋找可能影響治療效果和預(yù)后的敏感指標尤為重要。

本研究中患者生存率約45.45%，與國際數(shù)據(jù)基本一致。經(jīng)過臨床數(shù)據(jù)及l(fā)ogistic 單因素回歸分析康復(fù)組和死亡組年齡、SOFA 評分、CRRT 及IABP 的使用、NT-pro BNP、PLT、Cr、BUN、LA 等值均存在明顯差異，可能影響VA-ECMO 對心源性休克患者的輔助效果。而性別、輔助前左室射血分數(shù)（EF%）、ECMO 輔助時間、經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）比例、外科手術(shù)比例、體外心肺復(fù)蘇（ECPR）比例、ICU住院時間、血紅蛋白、C反應(yīng)蛋白、白細胞計數(shù)、乳酸脫氫酶、總膽紅素、白蛋白、血氣pH 值、氧合指數(shù)及平均動脈壓等無明顯差異。logistic 多因素回歸分析得出，年齡以及ECMO 上機前血小板數(shù)量可能是影響生存率的獨立危險因素，年齡越大、輔助前血小板計數(shù)越低，死亡風(fēng)險越高。

高齡在早期研究中就已證明是VA-ECMO 輔助效果的影響因素。本研究中死亡組平均年齡顯著高于康復(fù)組，年齡越大輔助效果越差，生存率越低，與以往研究結(jié)果一致［20］。VA-ECMO 輔助尤其是心源性休克患者常存在不同程度的凝血功能異常，且在輔助治療中需使用各類抗凝藥物，與預(yù)后密切相關(guān)［21］。血小板是重要的凝血因子。THIELE等［22］分析從591 項ECMO 相關(guān)研究中篩選7 項血小板相關(guān)研究，發(fā)現(xiàn)與健康個體相比ECMO 治療前和治療期間的血小板計數(shù)均偏低，且治療期間持續(xù)偏低，同時可能因血小板表面標志物CD62和CD63、血小板黏附受體等減少而導(dǎo)致血小板自身功能異常。本研究中死亡組在VA-ECMO 輔助前血小板計數(shù)顯著低于康復(fù)組，目前此類研究較少，但也有學(xué)者得出相同結(jié)論［23-24］。因此，輔助前低血小板是VA-ECMO 輔助心源性休克患者的獨立危險因素。在今后的治療中，提高輔助前血小板數(shù)量有可能改善心源性休克患者預(yù)后。

NT-pro BNP 和乳酸是臨床常用的指標，提示心功能較差、組織器官灌注不良，已被多項研究證明與ECMO 輔助治療效果和預(yù)后相關(guān)，與本研究一致［25-27］。主動脈內(nèi)球囊反搏是將球囊放置于降主動脈內(nèi)，在心臟舒張期快速充盈、收縮期快速排空，從而增加冠狀動脈血流灌注、降低心臟后負荷及心肌耗氧量，是臨床心源性休克治療最常用的機械輔助裝置［28］。雖然IABP-SHOCK Ⅱ研究后各指南對IABP 推薦逐漸降級［29-31］，但在VAECMO 輔助期間IABP 被證實可降低ECMO 所引起的左心室后負荷和肺水腫［32-34］。心源性休克患者與ECMO 輔助患者均易合并急性腎功能，腎功能不全可能是導(dǎo)致死亡的重要危險因素［35-37］。本研究中死亡組肌酐及尿素值均顯著高于康復(fù)組，腎功能明顯異常。臨床上常在ECMO基礎(chǔ)上聯(lián)合使用CRRT 改善腎功能，清除炎性及代謝產(chǎn)物，嚴格液體管理。本研究中死亡組IABP 及CRRT 等機械輔助與VA-ECMO 聯(lián)用比率高于康復(fù)組，可能由于死亡組心源性休克患者心臟原發(fā)病更加嚴重并已存在急性腎功能不全等并發(fā)癥，ECMO 需聯(lián)合運用更多的機械輔助設(shè)施治療原發(fā)病。綜上所述，心源性休克臨床死亡率高，VA-ECMO 是心源性休克患者重要的機械輔助方法，高齡、基礎(chǔ)心臟病嚴重、需應(yīng)用IABP 和（或）CRRT、低血小板、合并腎功能不全的患者提示預(yù)后不良，提高ECMO 輔助前血小板數(shù)量有可能成為今后改善預(yù)后的一個靶點。而VA-ECMO 在國內(nèi)仍處于發(fā)展階段，輔助治療心源性休克仍在探索。因此，本研究樣本量相對有限，可能存在研究偏倚，我中心將繼續(xù)此研究方向，補充和收集更多臨床數(shù)據(jù)以供參考。