口服尼達(dá)尼布治療布加替尼致肺間質(zhì)纖維化1例

楊凱珍 范永強(qiáng)

作者單位：015000 內(nèi)蒙古 巴彥淖爾，巴彥淖爾市醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科

分子靶向治療作為非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer NSCL)合并無癥狀腦轉(zhuǎn)移患者全身治療的一種方式，包括表皮生長因子受體基因敏感突變和間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK)基因融合陽性，其中ALK基因融合陽性是NSCLC治療的另一個(gè)關(guān)鍵靶點(diǎn)[1]。肺癌靶向藥物治療可能導(dǎo)致的毒副反應(yīng)也不容忽視。謝曉紅等曾報(bào)告1例口服克唑替尼34天后出現(xiàn)急性嚴(yán)重的藥物誘導(dǎo)的間質(zhì)性肺炎[2]。抗纖維化藥物尼達(dá)尼布能延緩特發(fā)性肺纖維化患者肺功能下降，減少急性加重的發(fā)生，推薦輕到中度肺功能障礙的患者使用，重度患者需要進(jìn)一步研究，已被國內(nèi)外專家推薦用于特發(fā)性肺纖維化的治療[3]。但尼達(dá)尼布在治療肺癌靶向藥物致間質(zhì)性肺病方面，報(bào)道甚少?，F(xiàn)將1例接受尼達(dá)尼布治療布加替尼致間質(zhì)性肺病的患者的臨床資料報(bào)道如下。

臨床資料

2017年6月，患者女性，31歲，因體檢發(fā)現(xiàn)兩側(cè)卵巢及左肺下葉占位(見圖1)，當(dāng)時(shí)無任何不適，就診于北大人民醫(yī)院，行卵巢切除，術(shù)后病理提示粘液腺癌，免疫組化考慮來源于肺部，后診斷為肺腺癌，合并腦轉(zhuǎn)移，卵巢轉(zhuǎn)移。行全血基因測定提示ALK基因融合陽性，后開始口服布加替尼片180mg日一次治療，之后隨診肺CT：左肺下葉占位消失，腦部轉(zhuǎn)移瘤未見增大。

2019年9月，患者定期復(fù)查肺CT：(見圖2)提示兩肺胸膜下小葉間隔增厚及網(wǎng)格狀改變，提示間質(zhì)性肺炎改變，但左肺下葉腫瘤病灶吸收,因無不適，故未治療間質(zhì)性肺炎。

2020年3月，患者因無明顯誘因間斷咳嗽咳痰氣短2個(gè)月，咳白色粘痰，量少，不易咳出，伴有氣短，活動(dòng)后明顯，無喘息，無發(fā)熱，就診于我科。體格檢查：吸空氣下經(jīng)皮動(dòng)脈血氧飽和度為98%～99%，淺表淋巴結(jié)不大，無杵狀指。心臟、腹部查體大致正常，雙肺底可聞及少許爆裂音，雙下肢無浮腫。輔助檢查：血?dú)夥治觯珺NP，肺癌標(biāo)志物，卵巢標(biāo)志物，血沉，肝功，離子，腎功，心肌酶，C反應(yīng)蛋白，ANCA，抗核抗體譜均在正常范圍之內(nèi)，抗核抗體1:320(+)均質(zhì)型。CEA 23.15 ng/mL。血常規(guī)：白細(xì)胞總數(shù)正常，中性百分比78.4%。肺功能提示：FEV1為3.22L，F(xiàn)EV1占預(yù)計(jì)值%為94.5%，F(xiàn)EV1/FVC 為 87.6%，F(xiàn)VC 為 3.46 L，F(xiàn)VC 占預(yù)計(jì)值%為90.4%，肺總量為5.03 L，肺總量占預(yù)計(jì)值%為87.4%，DLCO(經(jīng)血色素校正后)為 64.8%。肺CT檢查：兩肺間質(zhì)性肺炎改變，較2019年略有加重。擬診：藥物相關(guān)性ILD。

住院期間3月12日-3月26日期間，給予甲強(qiáng)龍40mg靜滴，莫西沙星抗感染治療2周后，3月26日復(fù)查肺CT(見圖3)，較前未見明顯變化，患者咳嗽減輕，氣短無明顯改善。出院后繼續(xù)口服美卓樂32mg治療27天。

圖1 2017年6月肺CT：患者體檢發(fā)現(xiàn)左肺占位及兩肺多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤 圖2 2019年9月20日定期復(fù)查肺CT：之前一直口服布加替尼180mg日一次 圖3 2020年3月26日復(fù)查肺CT：此為3月12日-3月26日期間給予甲強(qiáng)龍40mg日一次，莫西沙星0.4g日一次抗感染2周，同時(shí)口服布加替尼治療 圖4 2020年4月21日復(fù)查肺CT：此為3月26日-4月21日給予美卓樂片32mg日一次治療27天，同時(shí)繼續(xù)口服布加替尼治療 圖5 2020年5月14日復(fù)查肺CT：此為4月22日-5月14日期間給予停用布加替尼3周，美卓樂32mg日一次開始每周減半片治療后 圖6 2020年7月25日復(fù)查肺CT：此為5月15日之后，再次開始口服布加替尼180mg日一次治療2個(gè)多月后

2020年4月21日后復(fù)查肺CT(見圖4)提示：間質(zhì)性肺炎有進(jìn)展。后建議患者停用布加替尼3周，美卓樂每周減半片。

2020年5月14日復(fù)查肺CT(見圖5)，間質(zhì)纖維化明顯改善。但停用布加替尼后患者出現(xiàn)頭痛惡心，頭顱核磁提示腦轉(zhuǎn)移瘤進(jìn)展，家屬拒絕腦部放療及化療，建議升級(jí)為三代勞拉替尼，但是考慮到都是同類型AKI抑制劑，可能仍會(huì)存在藥物相關(guān)的間質(zhì)性肺炎的風(fēng)險(xiǎn)，且更換為勞拉替尼后是否能很好的控制腫瘤生長也是未知數(shù)，家屬拒絕，并再次開始口服布加替尼180mg日一次治療。

2020年7月25日行肺CT(見圖6)：提示兩肺間質(zhì)性肺炎再次加重，后跟患者家屬商量使用尼達(dá)尼布聯(lián)合布加替尼一起治療，即可以治療間質(zhì)性肺炎又可以控制腫瘤生長，家屬同意后開始同時(shí)口服尼達(dá)尼布150mg日兩次及布加替尼各1片日一次的治療。

2020年11月18日復(fù)查肺CT(見圖7)，間質(zhì)纖維化明顯好轉(zhuǎn)，且腦部轉(zhuǎn)移瘤穩(wěn)定，未進(jìn)展?；颊吣壳盁o氣短，肺部腫瘤未復(fù)發(fā)，腦部轉(zhuǎn)移瘤未進(jìn)展?？诜徇_(dá)尼布期間無不良反應(yīng)。

圖7 2020年11月18日復(fù)查肺CT： 此為7月25日后，開始尼達(dá)尼布150mg日兩次及布加替尼180mg日一次治療3個(gè)月后

討 論

經(jīng)過臨床前和臨床研究表明，布加替尼由于療效顯著，美國FDA于2017年4月28日批準(zhǔn)上市，適用于對(duì)克唑替尼治療后病情進(jìn)展的，或?qū)诉蛱婺岵荒苣褪艿腁LK陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌是有效的，可透過血腦屏障，對(duì)腦轉(zhuǎn)移瘤有效[4]。在一項(xiàng)回顧性研究中，接受ALK基因融合陽性治療的1669例患者中，亞洲人群間質(zhì)性肺炎的發(fā)生率為1.2%[5]，盡管ALK抑制劑相關(guān)間質(zhì)性肺炎的發(fā)生率低，但可出現(xiàn)在治療過程中的任何時(shí)候，需要我們密切監(jiān)測肺CT。在使用布加替尼治療的2個(gè)研究中，肺部并發(fā)癥的發(fā)生率為6%～7%。高血壓也是使用布加替尼后發(fā)生的最常見的并發(fā)癥[6-7]。該患者一線治療選擇口服布加替尼，肺癌原發(fā)病灶達(dá)到完全緩解，腦部轉(zhuǎn)移瘤控制穩(wěn)定范圍。

尼達(dá)尼布屬于多靶點(diǎn)、小分子酪氨酸激酶抑制劑，通過競爭性與血小板衍生生長因子受體和成纖維細(xì)胞生長因子受體以及血管內(nèi)皮生長因子受體相結(jié)合，阻斷細(xì)胞內(nèi)信號(hào)的傳導(dǎo)，從而達(dá)到抗肺纖維化的作用[8]。我國特發(fā)性肺纖維化專家共識(shí)中，推薦尼達(dá)尼布用于抗纖維化的藥物治療[3]。一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，提示在1年的試驗(yàn)期內(nèi)，口服尼達(dá)尼布對(duì)IPF患者肺功能的下降具有顯著的延緩作用，尼達(dá)尼布有可能延緩癥狀和活動(dòng)相關(guān)生活質(zhì)量的下降，降低急性加重風(fēng)險(xiǎn)，且耐受良好，最常見不良反應(yīng)為胃腸道癥狀，通常為輕到中度，并且可逆，不會(huì)引起嚴(yán)重的后遺癥[9]。部分非特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化患者肺功能持續(xù)下降、生活質(zhì)量惡化和早期死亡率升高，尼達(dá)尼布作為抗纖維化藥物治療也應(yīng)該被考慮應(yīng)用[10]。

體外實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，尼達(dá)尼布可抑制肺纖維化起始和進(jìn)展中的多個(gè)步驟，包括促炎和促纖維化介質(zhì)的釋放、纖維細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的遷移和分化以及抑制細(xì)胞外基質(zhì)的沉積[11]。尼達(dá)尼布也能抑制內(nèi)皮細(xì)胞，周細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞等肺血管細(xì)胞的增殖[12]。以肺間質(zhì)纖維化為特征的動(dòng)物模型，如特發(fā)性肺纖維化、系統(tǒng)性硬化及類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎肺受累、過敏性肺炎和矽肺的研究表明，尼達(dá)尼布具有抗纖維化的作用，而不考慮其觸發(fā)因素[13]。目前，治療具有進(jìn)行性表型的肺間質(zhì)纖維化的目標(biāo)是減緩肺功能的下降。然而尼達(dá)尼布是一種已獲批準(zhǔn)的特發(fā)性肺纖維治療藥物，最近研究證實(shí)其可降低系統(tǒng)性硬化所致肺間質(zhì)纖維化患者的肺功能，改善肺間質(zhì)纖維化，但是對(duì)于其他類型的進(jìn)行性肺間質(zhì)纖維化患者的治療很大程度上是基于免疫抑制[10]。尼達(dá)尼布在特發(fā)性肺纖維化治療中的效果是得到認(rèn)可的，且在進(jìn)行性肺間質(zhì)纖維化的治療中也已經(jīng)有大量臨床研究在進(jìn)行，但是在何時(shí)啟用抗纖維化藥物治療方面仍需要臨床醫(yī)生謹(jǐn)慎處理，把握最佳時(shí)機(jī)[14]。

綜上所述，本例患者在口服布加替尼治療1年后，出現(xiàn)靶向藥所致的間質(zhì)性肺炎，激素治療后間質(zhì)性肺炎未見吸收，且逐漸進(jìn)展；為了同時(shí)治療肺癌和肺間質(zhì)纖維化，給予口服布加替尼聯(lián)合尼達(dá)尼布，在口服3個(gè)月后隨診肺CT，肺間質(zhì)性纖維化明顯好轉(zhuǎn)，且腦轉(zhuǎn)移瘤穩(wěn)定。雖然本文中報(bào)道的個(gè)案屬于少見病例，但本病例提示，肺癌靶向藥物治療期間如果出現(xiàn)藥物相關(guān)的肺間質(zhì)纖維化，可以考慮使用尼達(dá)尼布聯(lián)合靶向藥物一起治療。