基于傷害性指數(shù)實時監(jiān)測評價右美托咪定輔助臂叢阻滯麻醉鎮(zhèn)痛效果

張思源，黃 毅，武京偉，趙 萌，王天龍，王小華

1.首都醫(yī)科大學附屬大興區(qū)人民醫(yī)院兒科,北京 102600；2.首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院麻醉科,北京 100053；3.首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院影像科,北京 100053；4.首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院創(chuàng)傷外科,北京 100053

疼痛會加重身體的應激反應，對內分泌和免疫功能產生影響，并進展為慢性疼痛[1-2]，多模式鎮(zhèn)痛是術中維持鎮(zhèn)痛的常用方法[3]。通常，骨折患者焦慮和疼痛風險較高，目前上肢骨折手術首選麻醉方式是臂叢神經阻滯，但局麻藥單獨使用時無法提供有效全身鎮(zhèn)痛效果，需聯(lián)合使用靜脈輔助用藥，且多數(shù)臨床試驗應用清醒狀態(tài)下視覺模擬評分(VAS)評價鎮(zhèn)痛，不適用于鎮(zhèn)靜及全麻患者的鎮(zhèn)痛評估。因此，為達到最佳的術中鎮(zhèn)痛效果，研究靜脈輔助用藥的優(yōu)劣，優(yōu)化術中疼痛管理是目前的熱點。

右美托咪定(DEX)是高選擇性α2腎上腺素受體激動劑，具有鎮(zhèn)痛、交感神經阻滯和抗焦慮作用，是一種相對較新的輔助鎮(zhèn)痛麻醉藥[4-5]。作為多模式鎮(zhèn)痛的重要組成部分，DEX即使低劑量也能增強鎮(zhèn)痛作用，并能有效抑制阿片類疼痛高敏和鎮(zhèn)痛耐受，提供良好的術中鎮(zhèn)痛，減少術后疼痛和阿片類藥物需求[6-11]。同時，應用DEX輔助圍術期疼痛管理時血流動力學穩(wěn)定，不良反應小[8-11]。因此，DEX因獨特的鎮(zhèn)痛作用[12]而被廣泛應用于臨床。此前的研究中，DEX聯(lián)合局麻藥能強化周圍神經阻滯，鞘注能有效控制膝關節(jié)鏡術后患者關節(jié)疼痛，而全身給藥有顯著的鎮(zhèn)痛作用，可用于清醒氣管插管和術中鎮(zhèn)痛[13-15]。

從無創(chuàng)腦電圖(EEG)信號中獲取的傷害性指數(shù)(index of consciousness 2,IOC2)可以作為判斷鎮(zhèn)痛深度的指標[16]。IOC2可有效評估全麻患者的鎮(zhèn)痛狀態(tài)、效果及強度[17-18]。IOC2的程度定量為0～99(鎮(zhèn)痛狀態(tài)越深時指數(shù)越低)，IOC2<20提示鎮(zhèn)痛過深(等電位腦電圖)，>90提示鎮(zhèn)痛不足。研究發(fā)現(xiàn)，麻醉中可以通過IOC2實現(xiàn)鎮(zhèn)痛深度監(jiān)測，減少麻醉藥的用量并優(yōu)化蘇醒時間[19-21]。因此，在外科手術中IOC2監(jiān)測的重要性體現(xiàn)在：安全有效地評估鎮(zhèn)痛效果，最大限度地減少不良反應，并加快麻醉復蘇[19-23]。

到目前為止，暫無報道右美托咪定術中定性及定量的鎮(zhèn)痛研究以及維持期內不良反應的研究，尤其是靜脈注射DEX在神經阻滯期間的鎮(zhèn)痛效能沒有被詳述。本研究前瞻性分析2020年12月—2021年6月首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院創(chuàng)傷外科接受上肢骨折手術的176例住院患者，采用Anegle6000鎮(zhèn)痛監(jiān)測儀的IOC2定量評估DEX及咪達唑侖(MID)的鎮(zhèn)痛效果，比較手術患者中DEX的IOC2的達目標閾值(達標)的比例和時間，旨在確定DEX的鎮(zhèn)痛作用及鎮(zhèn)痛達標的時間，同時探討DEX術中鎮(zhèn)痛的安全性和耐受性。

臨床資料

1 一般資料

納入標準:(1)年齡18～80歲;(2)接受臂叢阻滯麻醉下上肢骨折內固定手術；(3) 美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(ASA)分級Ⅱ～ Ⅳ級;(4)體質量指數(shù)(BMI) 18.5 ～ 35kg/m2;(5) 手術時間3h以內;(6) 臂叢神經叢阻滯完全。排除標準:(1)ASA評級>Ⅳ級;(2)長期使用酒精、阿片類藥物或其他鎮(zhèn)靜藥;(3)既往曾對本次研究中的使用藥物過敏；(4)術前經其他藥物治療(麻醉鎮(zhèn)痛藥)； (6)收縮壓持續(xù)<85mmHg或心率持續(xù)<45次/min;(7)阿爾茨海默病;(8)癲癇以及其他自主神經功能紊亂等疾病會影響腦電圖結果的器質性腦?。?9)有植入式心臟起搏器。

本組共176例患者，隨機分為右美托咪定組(DEX組89例)和咪達唑侖組(MID組87例)。本研究遵循《赫爾辛基宣言》[24]，經筆者醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會(IRB-XWAD-202008-12)批準，并在國際倫理委員會國際標準隨機對照試驗(http://www.ClinicalTrial.com)中注冊(NCT-04675372)?；颊呒凹覍倬炇鹬橥鈺?。

2 盲法和質量控制

本研究為隨機、雙盲、對照組研究。神經阻滯的操作及術中觀察并記錄不良事件的人員對試驗分組均不知情。為保證研究數(shù)據(jù)分析的準確性和完整性，統(tǒng)計分析是獨立執(zhí)行的。另有獨立的數(shù)據(jù)和安全監(jiān)測委員會可以非盲訪問數(shù)據(jù)，并定期審查安全結果。

3 方法

3.1操作過程 患者到達手術室，采用林格氏液8mL/kg靜點，術中維持4mL/(kg·h)靜點。采用無創(chuàng)血壓測量、心電監(jiān)測和脈搏血氧儀進行全面生命體征監(jiān)測。患者仰臥位進行生命體征基線記錄，測量前3個讀數(shù)的平均值。IOC2可以連續(xù)監(jiān)測并記錄患者鎮(zhèn)痛水平(Angel-6000D多參數(shù)麻醉監(jiān)測器，深圳威好康醫(yī)療科技有限公司，中國廣東)，當IOC2評分降低到90分即為達標。同時監(jiān)測并持續(xù)記錄肌肉放松程度的肌松指數(shù)(EMG)。反映監(jiān)測過程監(jiān)測信號穩(wěn)定性的質量指數(shù)(SQI)>99提示數(shù)據(jù)信號穩(wěn)定，監(jiān)測結果可靠。一旦確認臂叢神經阻滯效果完全,即給予研究藥物，整個手術過程中每隔5min測量并記錄1次收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、平均動脈壓(MAP)、心率(HR)及IOC2值。然后每5min記錄一組試驗數(shù)據(jù)，90min基本能覆蓋記錄到大部分手術患者的全部手術時間，一共15個時間點(T1～T15)。需要記錄的不良反應：低血壓(SBP<90mmHg或DBP<60mmHg)、心動過緩(HR<55bpm、低氧血癥(血氧飽和度SpO2<93%)。當SpO2下降到93%以下時，即給氧2～4L/min 。記錄者(對患者的試驗分組不知情)會動態(tài)觀察患者生命體征，并統(tǒng)一報告不良反應，若有藥物劑量調整及其他藥物使用也會一并記錄。

鎖骨上臂叢神經阻滯由超聲引導聯(lián)合神經刺激裝置 (MultiStim SENSON,PAJUNK,d-78187,Gerdingen，德國)完成。當神經刺激裝置提示注射器到達阻滯神經周圍，即注射20mL羅哌卡因(3.5mg/mL;Naropin，JX20190083，阿斯利康AB,SE-151 85 Sodertalje，瑞典)。若上肢出現(xiàn)完全的運動和感覺阻滯代表神經阻滯成功，使用改良Bromage量表評估運動阻滯，當Bromage評分達到2分時，認為運動阻滯成功(上肢改良Bromage評分:0分，運動功能正常;1分，只有手指能動的能力;2分，完全運動阻滯，肘關節(jié)、手腕和手指不能活動)。采用針刺法(26G皮下針沿腋中線針刺)觀察記錄感覺阻滯水平，當手術區(qū)域完全沒有疼痛感時，即感覺阻滯成功[25-26]。這些阻滯成功的患者被隨機分配接受1.5μg/(kg·h)右美托咪定(H20090248，海博瑞制藥，江蘇連云港)或0.05mg/(kg·h)咪達唑侖(H10980025 Nhwa Phama，徐州)靜脈維持輸注。用藥劑量按標準體重=(身高厘米數(shù)值-100)kg計算。藥物均在預期手術結束前20min停用。即使在終止注射研究藥物后，監(jiān)測指標也被記錄。

3.2研究試驗終點 試驗的主要療效終點是IOC2達標的比率(目標閾值IOC2定義為90)，同時筆者也在試驗中關注兩種藥物的達標時間。本研究的次要終點是低氧血癥、血流動力學改變和肌松指數(shù)(EMG)的綜合指標。

3.3試驗樣本量計算 根據(jù)預試驗收集的數(shù)據(jù)進行樣本大小計算，本研究每組納入患者至少83例[27]。

4 統(tǒng)計學分析

結 果

1 患者一般情況和基線特征

兩組患者一般情況(年齡、性別、體重、身高、BMI、ASA分級)差異無統(tǒng)計學意義，手術時間、麻醉時間、術中輸液量、失血量、手術分布差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者一般情況及監(jiān)測基線指標比較

2 主要試驗終點

試驗研究IOC2的達標比率，同時對手術期間達標的時間也進行評估。DEX組74例(83.15%)患者IOC2達標，MID組18例(20.69%)，從Kaplan-Meier生存曲線分析中(圖1)，采用Log-rank檢驗，確定DEX和MID兩種干預措施的生存曲線差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)。對于IOC2達標時間，DEX組IOC2達標時間從MID組的48min降至13min (P=0.021)。DEX輸注組的中位達標獲得時間為14.00min,短于MID組的60.00min。綜上，試驗中實際觀察到DEX組的達標比率和達標時間比MID組更高更快。

3 次要試驗終點

DEX組89例患者中有2例(2.25%)發(fā)生低氧血癥，MID組87例患者中有46例(52.87%)發(fā)生低氧血癥(P<0.001，圖2)，DEX治療的患者低氧血癥的實際發(fā)生率低于MID組患者。且低氧血癥平均持續(xù)時間DEX組為6min，MID組為12min(P=0.021)，采用獨立樣本Mann-Whitney U檢驗DEX組低氧血癥累積中位數(shù)和平均秩次分別為0.8、3.3。

兩組患者在手術過程中血流動力學參數(shù)相對穩(wěn)定，在整個手術過程中SBP、DBP和MAP的變化趨勢相似，收縮壓、舒張壓、平均動脈壓在T2及T10時間點均降低，但兩組差異無統(tǒng)計學意義(圖3c～e，P>0.05)。各記錄節(jié)點的心率均值中，DEX組在T6、T7、T8、T11的心率值較MID低(圖3a,P<0.001)，DEX有減少心動過速的作用，從循環(huán)及心率方面體現(xiàn)降低患者緊張程度及交感過度興奮的作用，但兩組心率均在臨床合理范圍。手術期間，沒有觀察到任何受試者出現(xiàn)嚴重的低血壓(MAP<65mmHg)或心動過緩(心率<45次/min)。

從T2至記錄時間結束，DEX肌松指數(shù)較低，且DEX組肌松指數(shù)最初下降幅度大于MID組，兩組肌松指數(shù)比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.010，圖3b)。T10時，DEX組肌松指數(shù)從(相較于入室時的基值)53%下降到4% (P=0.033)，提示右美托咪定能提供更好更持久的肌肉松弛作用。所有納入研究的質量指數(shù)(SQI)始終維持在100。

圖3 兩組患者術中血流動力學及肌松散點圖。a.患者術中心率; b.患者術中肌松指數(shù); c.患者術中收縮壓; d.患者術中舒張壓; e.患者術中平均動脈壓

4 亞組內分析

對于DEX組中IOC2達標比率存在顯著性差異，進行亞組分析，進一步檢測其影響因素。在DEX組的亞組分析中進一步檢測IOC2達標的整體人群，包括性別、年齡、ASA評分和BMI變量。ASA(Ⅰ/Ⅱ)亞組比ASA(Ⅲ/Ⅳ)亞組的IOC2指數(shù)更容易達標(P=0.034，圖4c)。但年齡、性別及BMI亞組分析中IOC2達標的時間和比率差異無統(tǒng)計學意義(圖4a、b、d)。

圖4 DEX組亞組分析比例風險回歸(COX)曲線。a.年齡亞組間COX曲線; b.性別亞組間COX曲線; c.美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(ASA)分級亞組間COX曲線; d.BMI亞組間COX曲線。

討 論

本研究主要發(fā)現(xiàn)，在臂叢神經阻滯下靜脈給予DEX的IOC2達標比率及速度相較MID更高更快，提示其顯著的鎮(zhèn)痛作用。

既往研究已證實全身使用DEX具有顯著的鎮(zhèn)痛作用[28-29]，且有多種假說解釋術中DEX的鎮(zhèn)痛特性。(1)通過中樞介導的交感神經效應產生聯(lián)合鎮(zhèn)痛作用[30]。同時作用于突觸前和突觸后交感神經末端，從而減少交感神經外流和去甲腎上腺素的釋放，產生鎮(zhèn)痛和解交感作用[31-33]。(2)鎮(zhèn)痛控制手術產生的強烈炎癥反應。手術引起的疼痛反應非常復雜，包括傷害性炎性反應[16,34]。(3)通過作用于藍斑[35]的中樞發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。DEX能夠改善傳統(tǒng)的鎮(zhèn)痛藥物如阿片類藥物不能改善的神經病變/神經源性疼痛成分[17-18,34,36]。(4)能夠與突觸前C纖維和脊髓后角突出后神經元結合[37-39]，通過激活脊髓中的a2受體而具有鎮(zhèn)痛作用[40]。(5)能抑制脊髓小膠質細胞和星形膠質細胞的活化，減少有害刺激引起的物質釋放，進一步阻斷慢性疼痛條件下脊髓神經元和神經膠質細胞之間的串擾，有效拮抗外周傷害感受器的激活，調節(jié)有害信息的傳遞，從而產生神經軸性鎮(zhèn)痛作用[41]，以及對局部血管收縮、神經的直接作用[42-44]。

本研究探討了DEX的鎮(zhèn)痛效果和安全性，DEX組沒有出現(xiàn)低血壓和心動過緩等不良反應。而且，與MID組患者相比，DEX組患者的鎮(zhèn)痛效果更高效安全。關于呼吸抑制，超過1/2的MID患者出現(xiàn)低氧血癥。而在本研究中，大多數(shù)DEX組患者的SpO2均維持在93%以上。綜上所述，DEX術中使用的安全性和血流動力學的穩(wěn)定性在相較于MID時優(yōu)勢突出。

此外，本研究也存在一些局限性：(1)雖然本研究在應用DEX時未出現(xiàn)明顯不良反應，但未評價DEX聯(lián)合阻滯對長期預后的影響，包括慢性疼痛和患者出院后滿意度。需要更大規(guī)模的研究來排除未來任何短期或長期的不良影響。(2)納入的研究人群大部分是相對健康和年輕的患者，對兒童患者或其他嚴重疾患人群影響尚未調查，未來的試驗將會研究DEX對這些人群的影響。(3)DEX鎮(zhèn)痛的腦網絡或神經元水平的機制仍有待闡明。

總之，DEX相較MID作為術中神經阻滯的輔助鎮(zhèn)痛用藥在實際應用中是更優(yōu)的選擇，因為它提供更滿意的術中鎮(zhèn)痛效能，沒有顯著的血流動力學不穩(wěn)定，術中呼吸抑制發(fā)生率極低。這些結果表明DEX具有顯著的改善術中疼痛的作用。

作者貢獻聲明：張思源：資料收集、論文撰寫、文獻檢索；黃毅、武京偉、趙萌：病例資料整理、統(tǒng)計學分析；王天龍：研究指導、論文修改、經費支持、數(shù)據(jù)整理；王小華：論文修改及審校、論文撰寫、研究(內容)設計