瞻云
隨著試管嬰兒等輔助生殖技術(shù)的普及,人們對(duì)精子凍存、卵子凍存等詞匯已經(jīng)耳熟能詳。但“卵巢凍存”對(duì)于很多人來(lái)說(shuō),依舊是一個(gè)陌生的詞組。
2021年8月31日14時(shí)46分,首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院誕生了一個(gè)特殊的嬰兒。這名嬰兒的誕生,不僅讓產(chǎn)婦喜極而泣,整個(gè)醫(yī)療團(tuán)隊(duì)也是欣喜異?!@位產(chǎn)婦是中國(guó)首例“凍存卵巢組織移植”后自然妊娠的化療患者,而其化療后成功生育,代表著中國(guó)落后國(guó)外十多年的一項(xiàng)婦產(chǎn)技術(shù),取得了劃時(shí)代的突破。
通常來(lái)說(shuō),卵子凍存能解決絕大多數(shù)女性的生育難題,那為什么還有女性需要進(jìn)行卵巢凍存?
要回答這個(gè)問(wèn)題,我們不得不提及癌癥患者的治療。絕大多數(shù)的癌癥患者都需要經(jīng)歷化療。而對(duì)于女性患者來(lái)說(shuō),化療藥物會(huì)通過(guò)血液循環(huán)直達(dá)卵巢,對(duì)卵巢功能造成極大的損傷。
其實(shí)不僅僅是癌癥,任何需要化療的疾病,都有可能讓患者失去生育功能。
本文開(kāi)頭所述這位首例凍存卵巢組織后生育的患者,她在2016年4月被診斷患有“骨髓增生異常綜合征”,其有一定可能性出現(xiàn)惡性腫瘤,轉(zhuǎn)化成白血病。
所以,治療它的唯一治療方式,便是骨髓移植。骨髓移植之前,需要先清髓,消滅有問(wèn)題的造血干細(xì)胞。這本身是一個(gè)化療過(guò)程,會(huì)導(dǎo)致70%~100%的患者出現(xiàn)卵巢早衰,過(guò)早絕經(jīng)的風(fēng)險(xiǎn)增加20倍。
在過(guò)去,絕大多數(shù)女性都會(huì)因化療而永遠(yuǎn)失去懷孕功能,不免終身遺憾。但現(xiàn)在,需要化療的患癌女性卻有一個(gè)全新的選擇:卵巢冷凍。
只需要通過(guò)手術(shù)把卵巢組織取下來(lái)冷凍,等到病人康復(fù)后,再把卵巢組織移植回去,康復(fù)者便能重獲生育能力。
雖然一句話便能概括卵巢冷凍的原理,但這背后卻是長(zhǎng)達(dá)20多年的技術(shù)發(fā)展。
上世紀(jì)80年代,研究者逐漸在凍卵技術(shù)的基礎(chǔ)上,發(fā)展出了卵巢冷凍技術(shù),起初是應(yīng)用在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物身上。
人體組織冷凍技術(shù)
在中國(guó),每年有超過(guò)400萬(wàn)癌癥新發(fā)病例,其中一半患者是女性。
世界上第一例人類凍存卵巢組織的移植手術(shù),在1999年進(jìn)行,但并沒(méi)有妊娠的報(bào)道。
世界上第一例冷凍卵巢并成功生育的,是一位身患霍奇金淋巴瘤的女性。早在1997年,這位女性進(jìn)行了卵巢皮質(zhì)的冷凍保存;2003年痊愈后,比利時(shí)的唐納茲教授對(duì)她進(jìn)行了卵巢皮質(zhì)組織的原位自體移植;5個(gè)月后,她恢復(fù)了正常的排卵周期;又過(guò)了半年,成功宮內(nèi)妊娠;2004年9月,她成功誕下健康的嬰兒,代表著輔助生殖技術(shù)步入了一個(gè)全新時(shí)代。
中國(guó)相關(guān)技術(shù)的起步要在6年以后,如果從國(guó)外第一例卵巢冷凍的時(shí)間算起,中國(guó)與國(guó)外的差距長(zhǎng)達(dá)約20年。
2010年,首都醫(yī)科大學(xué)婦產(chǎn)科學(xué)教授阮祥燕在德國(guó)進(jìn)修期間,觀摩了一臺(tái)常規(guī)的腹腔鏡手術(shù)。然而,正是在這一臺(tái)手術(shù)上,阮祥燕教授看到了在國(guó)內(nèi)前所未有的技術(shù)。
為了保存一位患乳腺癌18歲女孩的生育能力,醫(yī)生切下了她一半的卵巢組織,然后進(jìn)行了冷凍保存。等到癌癥治愈后,這些卵巢組織將會(huì)移植回她的體內(nèi),讓她恢復(fù)生育能力。
腹腔鏡手術(shù)示意圖
這項(xiàng)在德國(guó)醫(yī)生眼中司空見(jiàn)慣的手術(shù),卻令阮祥燕熱血沸騰。在中國(guó),每年有超過(guò)400萬(wàn)癌癥新發(fā)病例,其中一半患者是女性,她們之中至少70%有著強(qiáng)烈的生育意愿。這樣的群體,僅僅每年便會(huì)產(chǎn)生上百萬(wàn)之多。然而,惡性疾病的化療,卻剝奪了無(wú)數(shù)患癌女性的生育機(jī)會(huì)。
她的這個(gè)決定,改變了這個(gè)群體的未來(lái)。
2011年,阮祥燕率先在國(guó)內(nèi)建立了婦科內(nèi)分泌診療中心、更年期綜合指導(dǎo)中心。到了2012年,她便建立了國(guó)內(nèi)首家“人卵巢組織凍存庫(kù)”,開(kāi)始接受自愿者的卵巢冷凍儲(chǔ)存。
又經(jīng)過(guò)4年的技術(shù)沉淀,2016年9月9日,阮祥燕帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)成功完成了中國(guó)首例“人類凍存卵巢組織”原位再移植手術(shù),再次拉近了中國(guó)與世界的差距。
截至2019年,阮祥燕成立的凍存庫(kù)便有了300多例成功凍存的卵巢組織,10例移植成功,她也獲得了“中國(guó)凍存卵巢組織第一人”的榮譽(yù)。但隨著技術(shù)越來(lái)越成熟,當(dāng)時(shí)尚未有成功妊娠的案例,難免有所遺憾。
時(shí)間來(lái)到2021年1月20日,那名曾身患骨髓增生異常綜合征女性的成功妊娠,讓中國(guó)輔助生殖技術(shù)翻開(kāi)了嶄新的一頁(yè)。這名患者的成功生育,也讓中國(guó)的相關(guān)技術(shù)躋身世界前列。而那個(gè)新生的孩子,也成為全球200多個(gè)通過(guò)此技術(shù)誕生的健康嬰兒之一。
可以注意到,哪怕中國(guó)追趕的速度已經(jīng)足夠快,也用了長(zhǎng)達(dá)11年的時(shí)間,才有了首例成功生育的案例。那么,卵巢凍存、移植,以及成功妊娠,究竟有多大的技術(shù)難度,中國(guó)需要11年的時(shí)間來(lái)追趕?
卵巢凍存本身,是有著嚴(yán)格要求的技術(shù)。并不是所有患者的卵巢都能進(jìn)行冷凍,首先需要對(duì)卵巢進(jìn)行評(píng)估,確定卵巢的功能情況。
例如,中國(guó)首例冷凍卵巢生產(chǎn)的女性,她被確定卵巢出現(xiàn)了100%的早衰,所以在經(jīng)過(guò)專業(yè)醫(yī)學(xué)團(tuán)隊(duì)評(píng)估,確定卵泡等各項(xiàng)條件都完全符合后,才被同意進(jìn)行卵巢冷凍。
由于卵巢具有分泌雌性激素的功能,和衰老息息相關(guān),被認(rèn)為是女性的生命之源,所以一般只會(huì)對(duì)其進(jìn)行部分切除,絕大部分都會(huì)得到保留。
在確定卵巢冷凍方案后,首先要做的,就是進(jìn)行腹腔鏡下的微創(chuàng)卵巢組織取材手術(shù)。
這個(gè)手術(shù)的最大難點(diǎn)在于,手術(shù)的切口位于肚臍上,只有1.5厘米鎖孔大小。
操作的醫(yī)生,需要先建立3個(gè)只有5mm大小的通道,然后在中間的通道插入腔鏡,兩邊的通道插入手術(shù)操作鉗。在手術(shù)過(guò)程中,腔鏡會(huì)把內(nèi)部畫(huà)面反饋在手術(shù)臺(tái)旁的顯示器上,而醫(yī)生需要一邊盯著顯示器,一邊進(jìn)行手術(shù)操作。
手術(shù)操作的過(guò)程中,也并不是絕大多數(shù)人所想象的,直接切除就可以了,而需要先一層層剝離輸卵管、動(dòng)靜脈,以及遍布卵巢周邊的毛細(xì)血管,然后找到目標(biāo)卵巢組織。
要知道,在卵巢組織切除過(guò)程中,患者體內(nèi)往往只有7cm的操作空間,哪怕醫(yī)生從不同的角度擴(kuò)大視野,操作器械也很容易碰撞在一起。所以,必須經(jīng)歷長(zhǎng)久的技術(shù)沉淀,操刀醫(yī)生才能熟練完成一臺(tái)成功的卵巢組織切除手術(shù)。
卵巢組織被切下來(lái)后,會(huì)被立即放在一個(gè)小瓶子里進(jìn)行臨時(shí)保存。瓶?jī)?nèi)裝有特殊的透明保護(hù)液,能保證卵巢組織的活性。
卵巢組織的每一個(gè)卵泡,都有著一顆未發(fā)育的卵子。卵泡十分脆弱,離體之后,如果在24小時(shí)內(nèi)得不到及時(shí)處理,便可能迅速死亡。
然而,在冷凍之前,還需要經(jīng)過(guò)一系列復(fù)雜處理,才能保證在未來(lái)解凍后能夠成功移植。畢竟,冷凍并不是目的,冷凍之后移植成功,且再次獲得生育能力,才是最終目的。
為了達(dá)到這個(gè)目的,冷凍之前,卵巢組織需要先經(jīng)過(guò)除髓質(zhì)和切片處理兩大流程。女性的卵泡主要位于卵巢皮質(zhì)之中,皮質(zhì)之外還存在大量的卵巢髓質(zhì),主要給皮質(zhì)提供營(yíng)養(yǎng)。
手術(shù)的切口位于肚臍上,只有1.5厘米鎖孔大小。
在冷凍保存的過(guò)程中,如果保留髓質(zhì),會(huì)大大影響冷凍卵泡的存活質(zhì)量。所以在冷凍之前,需要切出所有的卵巢髓質(zhì)。
只剩下卵巢皮質(zhì)后,還需要精心進(jìn)行切片。切片的大小通常只有1mm厚度,面積為1cm×1cm—一份卵巢組織,通常能夠切下20多份的小塊。之所以要切這么多,是因?yàn)槁殉财べ|(zhì)是女性最為珍貴的人體組織之一,自然需要省著用。
由于患者康復(fù)后,體內(nèi)環(huán)境大多不比從前,所以醫(yī)生并不會(huì)一次性把所有的卵巢組織全部移植回去,而是分批次移植利用,每次大約使用5到6小塊。
接下來(lái)便是冷凍儲(chǔ)存了。
人體組織的冷凍儲(chǔ)存,是20世紀(jì)中葉發(fā)展起來(lái)的技術(shù),到70年代隨著慢控冷凍技術(shù)的成熟,得到了廣泛應(yīng)用,隨后在80年代發(fā)展出了超快速的玻璃化冷凍技術(shù)。
玻璃化技術(shù)讓凍卵的成活率提高到90%,胚胎的存活率更是達(dá)到95%。
按道理,卵巢組織進(jìn)行玻璃化技術(shù)冷凍,也應(yīng)該有著更高的存活率。然而,國(guó)外早就經(jīng)過(guò)大量對(duì)比研究發(fā)現(xiàn),玻璃化技術(shù)處理后的卵巢皮質(zhì),在卵泡質(zhì)量、激素產(chǎn)生以及卵巢功能等各方面,都比常規(guī)慢凍具有更差的表現(xiàn)。
所以,對(duì)于卵巢組織的冷凍,現(xiàn)在國(guó)內(nèi)外一律采用的都是慢凍技術(shù)。國(guó)內(nèi)的慢凍技術(shù)已足夠成熟,技術(shù)上無(wú)須過(guò)多擔(dān)心。
當(dāng)把卵巢組織冷凍在-196℃的液氮罐中后,就只剩下耐心等待主人的再次需要。
在卵巢冷凍的若干年后,大多患者的癌癥都已經(jīng)治愈。如果她們有移植回卵巢組織的需求,有兩種方案可以選擇。
其中一種是原位移植,也就是把卵巢皮質(zhì)移植回原來(lái)的位置,但并不是所有人都適合原位移植;對(duì)于不能原位移植的女性,還可以移植到后腹膜的位置,保證未來(lái)能夠進(jìn)行人工取卵。
冷凍卵巢技術(shù)讓女性癌癥患者有機(jī)會(huì)重獲生育能力
確定手術(shù)方案后,還不能立即進(jìn)行手術(shù),需要對(duì)“沉睡”的卵子,通過(guò)卵泡體外激活(IVA)技術(shù)進(jìn)行“復(fù)蘇”。
由于化療后的女性大多已經(jīng)發(fā)生卵巢早衰,移植回去的卵巢組織并不能自行發(fā)育出成熟的卵泡,所以IVA技術(shù)本質(zhì)是提前激活卵泡,讓卵泡回到患者體內(nèi)后,就能再次發(fā)揮功能,并能進(jìn)行排卵。
IVA技術(shù)是國(guó)內(nèi)近幾年才掌握的前沿技術(shù),除了可幫助經(jīng)過(guò)化療的癌癥患者,也可以幫助“早發(fā)型卵巢功能不全者”恢復(fù)卵巢功能。
這項(xiàng)技術(shù)需要對(duì)卵巢組織進(jìn)行碎片化處理,以破壞hippo信號(hào)通路,然后再加入Akt激活劑、PTEN抑制劑,從而激活A(yù)kt通路,最終讓休眠中的卵泡得到激活。
只有成功激活卵泡,將其移植回患者體內(nèi)后,患者才有可能妊娠和生育成功。
由于這個(gè)過(guò)程不能破壞脆弱的卵泡,技術(shù)難度很大。
不難看出,從卵巢切除手術(shù)開(kāi)始,到各種處理、冷凍,再到復(fù)蘇,不僅需要各種復(fù)雜的工序,也有著不小的技術(shù)難題。
但阮祥燕團(tuán)隊(duì)十年如一日的辛苦,終于得到了回報(bào)。在2021年8月31日,新生命的誕生,標(biāo)志著她們?nèi)〉昧饲八从械某晒Α_@也代表著,她帶領(lǐng)的技術(shù)團(tuán)隊(duì),將會(huì)徹底改變部分中國(guó)女性的未來(lái)。
卵巢凍存不僅可用于女性癌癥患者,凍卵不成功的不孕女性,也可以采取直接冷凍卵巢的方式,獲得生育機(jī)會(huì)。
卵巢早衰的患者,也可以通過(guò)這種方式,得到長(zhǎng)期的治療。卵巢早衰本身是因?yàn)槁殉补δ芙K止,不再分泌雌性激素,從而導(dǎo)致女性過(guò)早衰老。但如果儲(chǔ)存卵巢組織,階段性地移植回身體內(nèi),便可能讓卵巢功能長(zhǎng)期維持雌性激素的分泌,從而恢復(fù)生命力。
除此之外,卵泡體外發(fā)育技術(shù)的發(fā)展,在未來(lái)還有望和試管嬰兒技術(shù)結(jié)合,惠及更多有生育難題的女性。
巧合的是,阮祥燕教授所在的北京婦產(chǎn)醫(yī)院,其首屆院長(zhǎng)正是中國(guó)婦產(chǎn)醫(yī)學(xué)奠基人林巧稚。
林巧稚把一生奉獻(xiàn)給了中國(guó)婦產(chǎn)科事業(yè),接生了5萬(wàn)名嬰兒,因未婚沒(méi)有自己的孩子,卻被稱為“萬(wàn)嬰之母”。
阮祥燕教授何嘗不是繼承了林巧稚的精神?她引領(lǐng)的卵巢凍存技術(shù),有望在未來(lái)打開(kāi)輔助生殖技術(shù)的全新局面。