神經(jīng)干細(xì)胞生物制劑治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤的研究進(jìn)展

李晨清

摘 要：腦干腫瘤是一種病灶起源于腦干組織的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤。腦干解剖結(jié)構(gòu)和功能復(fù)雜，其中包含維持人體生命中樞的神經(jīng)核和豐富的傳導(dǎo)神經(jīng)纖維，其特殊的生長位置，增加了外科切除手術(shù)治療難度。臨床實(shí)踐表明，腦干腫瘤外科治療常見嚴(yán)重并發(fā)癥為周圍重要神經(jīng)核和神經(jīng)傳導(dǎo)束損傷。因此，評估術(shù)前腫瘤位置及其與周邊結(jié)構(gòu)關(guān)系，是保障外科手術(shù)治療效果的關(guān)鍵。術(shù)前神經(jīng)導(dǎo)航可有效評估腫瘤可切除性和手術(shù)入路的選擇。術(shù)中神經(jīng)電生理監(jiān)測實(shí)時監(jiān)測重要神經(jīng)核功能，反饋神經(jīng)組織損傷程度，可有效保護(hù)神經(jīng)，避免損傷。

關(guān)鍵詞：神經(jīng)干細(xì)胞;中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤;原發(fā)性腦腫瘤

引言

自主神經(jīng)系統(tǒng)主要由交感神經(jīng)系統(tǒng)和副交感神經(jīng)系統(tǒng)組成，兩者可拮抗、協(xié)同或獨(dú)立地調(diào)節(jié)機(jī)體除骨骼肌外所有器官、組織的非隨意運(yùn)動及分泌功能，維持機(jī)體正常生理活動和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)。近十年來，自主神經(jīng)在惡性腫瘤中發(fā)揮的作用及機(jī)制引起了越來越多研究者的重視，闡明自主神經(jīng)系統(tǒng)在肺癌發(fā)生、發(fā)展中的作用及其分子機(jī)制對于明確肺癌發(fā)病機(jī)制和提供新的癌癥治療思路具有重大意義。

一、NSCs的腫瘤趨向性

NSCs的主要功能是在腦組織發(fā)生損傷后自發(fā)遷移到損傷區(qū)域，繼而通過增殖或者分化來替代受損的神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞，修復(fù)受損組織。組織損傷常伴隨缺氧的發(fā)生，使組織細(xì)胞上調(diào)缺氧誘導(dǎo)因子-1α（hypoxia-induciblefactor-1α，HIF-1α）的表達(dá)，進(jìn)而誘導(dǎo)受損組織周圍細(xì)胞上調(diào)表達(dá)包括基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1（stromalcell-derivedfactor-1，SDF-1）、單核細(xì)胞趨化蛋白 -1 （monocyte chemoattractant protein-1， MCP1）和血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）等多種趨化因子，最終觸發(fā) NSCs 向損傷組 織的遷移 。腫瘤組織中因腫瘤細(xì)胞的快速增殖，往往會形成缺氧微環(huán)境。2000年，首次報道了人NSCs特異性向GBM的遷移現(xiàn)象。pNSCs或者利用pNSCs建立的細(xì)胞系均具有特異性靶向腫瘤組織的遷移能力。此外，NSCs可向乳腺癌、黑色素瘤以及肺癌等外周來源的顱內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶遷移。因此，NSCs向腫瘤組織的遷移具有良好的組織兼容性，既可以用于治療原發(fā)性神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，也可用于外周系統(tǒng)腫瘤發(fā)生的顱內(nèi)轉(zhuǎn)移的治療。

二、自主神經(jīng)系統(tǒng)失衡對癌癥的影響

腫瘤微環(huán)境指的是腫瘤生長的環(huán)境，由基質(zhì)細(xì)胞、免疫細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)以及血管和神經(jīng)構(gòu)成。自主神經(jīng)系統(tǒng)在TME中的分布不同于正常組織且與肺部惡性腫瘤的不良預(yù)后有關(guān)，如手術(shù)治療后局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的肺腺癌患者腫瘤組織中的自主神經(jīng)密度相較于健康人的肺組織有所增高，臨床結(jié)局相對較差。同樣的結(jié)論也見于前列腺癌和乳腺癌。交感神經(jīng)調(diào)節(jié)參與腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的病理過程，如血管生成、免疫逃逸和炎癥反應(yīng)從而促進(jìn)多種腫瘤進(jìn)展，阻滯交感神經(jīng)腎上腺素能受體也被證實(shí)可以逆轉(zhuǎn)肺癌細(xì)胞的惡性增殖。副交感神經(jīng)在癌癥進(jìn)展中所起的作用及其機(jī)制還未明確，據(jù)目前已發(fā)表的研究成果可知副交感神經(jīng)對肺癌的影響比較復(fù)雜，如基礎(chǔ)研究顯示副交感神經(jīng)系統(tǒng)可通過膽堿能受體促進(jìn)肺癌發(fā)展，而臨床研究發(fā)現(xiàn)副交感神經(jīng)高活性與肺癌患者較好的生存結(jié)局有關(guān)。

三、NSCs抗腫瘤制劑的臨床應(yīng)用

根據(jù)最新的研究表明（截至2021年8月），美國國立衛(wèi)生院（NIH）官方網(wǎng)站ClinicalTrials注冊的基于NSCs為效應(yīng)制劑的抗腫瘤研究項(xiàng)目共5項(xiàng)，適應(yīng)癥均為GBM，使用的效應(yīng)分子包括溶瘤病毒和前藥轉(zhuǎn)化酶兩類。在上述5項(xiàng)臨床研究中，使用的前藥酶分別為胞嘧啶脫氨酶和羧酸酯酶。另外2項(xiàng)臨床研究中使用的效應(yīng)分子為溶瘤腺病毒。公布的1期臨床研究結(jié)果表明，在給受試者注射HB1.F3.CD聯(lián)合口服5-FC治療后，患者表現(xiàn)出良好的耐受性，雖然無疾病生存期和總生存期與常規(guī)治療組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是該研究首次驗(yàn)證了NSCs制劑的臨床安全性?；贜SCs的前藥轉(zhuǎn)化酶系統(tǒng)和溶瘤病毒各有利弊，包括：前藥轉(zhuǎn)化酶相關(guān)的前體藥物臨床安全性和有效性均已經(jīng)過驗(yàn)證，但是這一策略對患者自身抗腫瘤免疫反應(yīng)的激活有限;溶瘤病毒可以有效誘發(fā)機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)，但是OVs是否會引起NSCs的不可控突變?nèi)源M(jìn)一步的研究論證?？偠灾?，目前在研的臨床項(xiàng)目均處于早期階段，因此NSCs制劑的安全性和有效性還有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

四、結(jié)語

自主神經(jīng)系統(tǒng)失衡是惡性腫瘤發(fā)生和發(fā)展的重要組成部分，其中交感神經(jīng)在肺癌進(jìn)展中的促進(jìn)作用已經(jīng)被大量研究證實(shí)，副交感神經(jīng)的作用還有待進(jìn)一步明確。目前已有多種反映自主神經(jīng)功能的檢測技術(shù)，一些無創(chuàng)且易于獲取的檢測方法如心率變異性和心率減速力均已應(yīng)用于臨床，為了解肺癌患者自主神經(jīng)平衡狀態(tài)改變與病情進(jìn)展間的關(guān)聯(lián)提供了有效幫助。后續(xù)研究還需繼續(xù)探索自主神經(jīng)系統(tǒng)在癌癥中的其他潛在機(jī)制，并結(jié)合外科學(xué)、藥理學(xué)和遺傳學(xué)的方法對TME中的自主神經(jīng)信號進(jìn)行調(diào)控，使自主神經(jīng)靶向抗癌療法成為可能。未來需要開展更多隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)和前瞻性隊(duì)列研究，在克服回顧性觀察性研究存在的局限性的同時，有助于發(fā)現(xiàn)和明確自主神經(jīng)相關(guān)治療方法對改善肺癌患者生存率的任何有益影響。

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