加味二陳湯治療2型糖尿病合并濕熱蘊(yùn)脾型非酒精性脂肪肝的效果觀察

司圣海，王 勇，王定遠(yuǎn)，章天琪

（肥東縣中醫(yī)醫(yī)院，安徽 肥東 231600）

2 型糖尿?。╰ype 2 diabetes，T2DM）是一種常見的代謝性疾病，也是糖尿病的最主要類型。近年來(lái)，我國(guó)T2DM 患者的數(shù)量逐年增多。非酒精性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是指由因各種因素但不包括過(guò)量飲酒和其他明確導(dǎo)致肝臟損害的因素引起的肝細(xì)胞內(nèi)脂肪沉積。NAFLD 的病理變化主要是從單純性肝臟脂肪變性到非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH），最終可發(fā)展為肝硬化或肝癌[1]。NAFLD 患者可出現(xiàn)肥胖、血脂異常、高尿酸血癥等與代謝綜合征（metabolicsyndrome，MS）相關(guān)的臨床表現(xiàn)。NAFLD 的發(fā)生被認(rèn)為與胰島素抵抗（insulin resistance，IR）密切相關(guān)[2]。目前臨床上對(duì)T2DM 發(fā)病機(jī)制的研究熱點(diǎn)主要集中在IR 和胰島β 細(xì)胞功能受損兩個(gè)方面，其中IR 貫穿T2DM 病程的始終。T2DM 的兩個(gè)重要特征是肥胖和IR，其中IR 在發(fā)生時(shí)主要累及的器官是肝臟、脂肪組織及骨骼肌。由此可見，NAFLD 與T2DM 可通過(guò)IR 相互關(guān)聯(lián)，IR 是NAFLD 和T2DM 共同的病理生理基礎(chǔ)[3]。二陳湯是北宋《太平惠民和劑局方》中記載的經(jīng)典方劑[4]。研究表明，二陳湯在治療內(nèi)分泌代謝系統(tǒng)疾病和NAFLD 方面有著顯著的療效[5]?；诖?，本研究將我院收治的60 例T2DM 合并濕熱蘊(yùn)脾型NAFLD 患者作為觀察對(duì)象，研究用加味二陳湯對(duì)此病患者進(jìn)行治療的效果，并探討其作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇我院內(nèi)分泌科2020 年6 月至2021 年6月收治的60 例T2DM 合并濕熱蘊(yùn)脾型NAFLD 患者（包括門診患者和住院患者）作為研究對(duì)象。這些患者的年齡為40 ～65 歲，病程為0.6 ～20 年。隨機(jī)將其分為對(duì)照組和治療組，每組各有患者30例。在治療組患者中，有男性17 例，女性13 例；其平均年齡為（53.36±7.09）歲，平均病程為（9.02±4.80）年。在對(duì)照組患者中，有男性14例，女性16 例；其平均年齡為（55.30±5.9）歲，平均病程為（9.99±4.50）年。兩組患者的性別、年齡、病程相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.601，P=0.4 3 8 ；t=-1.1 4 7，P=0.2 5 6 ；t=-0.8 0 4，P=0.425），可進(jìn)行對(duì)照研究。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) T2DM 的西醫(yī)診斷應(yīng)符合1999 年世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO） 制 訂 的T2DM 的 診 斷 標(biāo)準(zhǔn)[6]，需排除糖尿病急性并發(fā)癥，排除應(yīng)激狀態(tài)下引起的血糖升高及嚴(yán)重的糖尿病慢性并發(fā)癥等。NAFLD 的西醫(yī)診斷應(yīng)符合2010 年中華肝臟病學(xué)會(huì)制定的《非酒精性脂肪肝診斷標(biāo)準(zhǔn)》[7]中關(guān)于NAFLD 的診斷標(biāo)準(zhǔn)，需排除病毒性肝炎、自身免疫性肝病、藥物性肝炎等其他可導(dǎo)致脂肪肝的病變，并排除因大量飲酒（每周飲用乙醇中- 大量：男性＞140 g/ 周，女性＞70 g/ 周）而導(dǎo)致的脂肪肝。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照中國(guó)醫(yī)藥科技出版社出版的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[8]，并結(jié)合本試驗(yàn)研究及臨床經(jīng)驗(yàn)四診合參判斷患者的中醫(yī)證型。濕熱蘊(yùn)脾證的主證是：脘腹脹悶，口渴少飲，食欲不振，大便溏而不爽，舌質(zhì)紅，舌苔黃膩；次證是：身重困倦，身熱不揚(yáng)，惡心欲嘔，身目發(fā)黃，小便黃赤，大便不爽，脈濡數(shù)。若患者存在以上3 項(xiàng)主證（舌象、脈象必備），或存在2 項(xiàng)主證、2 項(xiàng)次證，結(jié)合其舌象、脈象情況，即可診斷其中醫(yī)證型為濕熱蘊(yùn)脾證。

1.3 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

研究對(duì)象的納入標(biāo)準(zhǔn)是：1）病情符合T2DM的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。2）病情符合NAFLD 的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)四診合參，辨證為濕熱蘊(yùn)脾型。3）T2DM 的病程介于0.6 ～20 年之間。4）年齡為40 ～65 歲，行為能力正常。5）無(wú)糖尿病視網(wǎng)膜病變、酮癥酸中毒等并發(fā)癥。研究對(duì)象的排除標(biāo)準(zhǔn)是：1）不符合本研究的診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)證型。2）合并有嚴(yán)重的心腦血管疾病或腎功能損害。3）有食物、藥物過(guò)敏史。4）對(duì)治療的依從性差。5）可能存在突發(fā)病情變化或其他不可控因素最終導(dǎo)致研究終止。

1.4 方法

對(duì)兩組患者均進(jìn)行西醫(yī)降糖、調(diào)脂治療，使用的藥物有口服類降糖藥、胰島素、他汀類藥物等。在此基礎(chǔ)上，用加味二陳湯對(duì)治療組患者進(jìn)行治療。加味二陳湯的組方是：半夏9 g、茯苓10 g、陳皮10 g、甘草5 g、黃連6 g、黃芩10 g、桃仁10 g、紅花10 g、赤芍10 g。將上述中藥飲片制成顆粒劑，用200 mL 左右的開水沖服，每天服1劑，分早晚2 次服用。兩組患者均持續(xù)治療3 個(gè)月。

1.5 觀察指標(biāo)

治療前后，比較兩組患者空腹血糖、餐后2 h血糖及糖化血紅蛋白的水平。治療前后，比較兩組患者血清總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇的水平。治療前后，比較兩組患者的肝臟CT 分級(jí)。肝臟CT 分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)2010 年中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝臟病學(xué)分會(huì)頒布的《非酒精性脂肪性肝病診療指南》[7]來(lái)制定。肝臟密度普遍降低是CT 診斷脂肪肝的重要依據(jù)，肝/ 脾的CT 值之比＜1.0。其中，肝/脾的CT 值之比＜1.0但＞0.7 表示存在輕度脂肪肝，肝/ 脾的CT 值之比≤0.7 但＞0.5 表示存在中度脂肪肝，肝/ 脾的CT 值之比≤0.5 表示存在重度脂肪肝。將輕度脂肪肝定義為1 級(jí)，將中度脂肪肝定義為2 級(jí)，將重度脂肪肝定義為3 級(jí)，治療后若脂肪肝消失，則定義為0 級(jí)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

用SPSS 19.0 軟件處理本研究中的數(shù)據(jù)，計(jì)量資料用±s表示，同組治療前后比較用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，兩組之間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用% 表示，用χ2 檢驗(yàn)，兩組間的肝臟CT 分級(jí)比較采用Mann-Whitney U 檢驗(yàn)，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后各項(xiàng)血糖指標(biāo)的比較

治療前，兩組患者空腹血糖、餐后2 h 血糖及糖化血紅蛋白的水平相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者空腹血糖、餐后2 h 血糖和糖化血紅蛋白的水平均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后，治療組患者空腹血糖、餐后2 h 血糖和糖化血紅蛋白的水平均低于對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表1。

表1 兩組患者治療前后各項(xiàng)血糖指標(biāo)的比較（±s）

表1 兩組患者治療前后各項(xiàng)血糖指標(biāo)的比較（±s）

注：* 與本組治療前比較，P ＜0.01 ；△與對(duì)照組治療后比較，P ＜0.01 ；# 與對(duì)照組治療后比較，P ＜0.05。

組別 時(shí)間 空腹血糖（mmol/L） 餐后2 h 血糖（mmol/L） 糖化血紅蛋白（%）治療組（n=30） 治療前 10.25±1.72 15.85±2.39 9.95±0.94治療后 7.38±1.10*△ 10.74±1.45*# 6.87±0.57*#對(duì)照組（n=30） 治療前 10.90±1.93 14.98±2.30 9.93±1.03治療后 8.50±1.37* 11.34±1.83* 7.25±0.81*

2.2 兩組患者治療前后各項(xiàng)血脂指標(biāo)的比較

治療前，兩組患者血清甘油三酯、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇及高密度脂蛋白膽固醇的水平相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者血清甘油三酯、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇的水平均低于治療前，血清高密度脂蛋白膽固醇的水平均高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后，治療組患者血清甘油三酯、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇的水平均低于對(duì)照組患者，血清高密度脂蛋白膽固醇的水平高于對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表2。

表2 兩組患者治療前后各項(xiàng)血脂指標(biāo)的比較（mmol/L，±s）

表2 兩組患者治療前后各項(xiàng)血脂指標(biāo)的比較（mmol/L，±s）

注：* 與本組治療前比較，P ＜0.01 ；△與對(duì)照組治療后比較，P ＜0.01。

組別 時(shí)間 血清甘油三酯 血清總膽固醇 血清低密度脂蛋白膽固醇 血清高密度脂蛋白膽固醇治療組（n=30） 治療前 4.46±1.44 7.59±0.91 3.64±0.29 1.66±0.14治療后 1.84±0.83*△ 4.91±0.74*△ 2.17±0.53*△ 1.80±0.10*△對(duì)照組（n=30） 治療前 4.28±1.28 7.52±0.89 3.60±0.25 1.65±0.14治療后 2.61±1.01* 5.68±0.80* 2.75±0.58* 1.71±0.15*

2.3 兩組患者治療前后肝臟CT 分級(jí)的比較

治療前，兩組患者的肝臟CT 分級(jí)相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-0.178，P=0.859）。治療后，治療組患者的肝臟CT 分級(jí)優(yōu)于對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-1.970，P=0.048）。詳見表3。

表3 兩組患者治療前后肝臟CT 分級(jí)的比較（例）

3 討論

祖國(guó)醫(yī)學(xué)中并沒(méi)有對(duì)T2DM 合并脂肪肝的記載。筆者認(rèn)為本病的發(fā)生機(jī)制為濕熱蘊(yùn)脾、痰瘀互結(jié)，痰濕既是本病的病理病機(jī)，也是本病的病理產(chǎn)物，其病位主要在肝脾。飲食因素與T2DM、脂肪肝的發(fā)生密切相關(guān)。飲食不當(dāng)，過(guò)食肥膩厚甘，導(dǎo)致濕熱內(nèi)生，脾臟喜燥惡濕，濕熱內(nèi)生可影響脾的運(yùn)化功能；氣有推動(dòng)作用，氣為血帥，可推動(dòng)血液的運(yùn)行，脾氣虛弱，運(yùn)化失調(diào)，血液運(yùn)行受阻，日久則脂絡(luò)受損，同時(shí)濕熱日久，釀液為痰，痰濁中阻，脈絡(luò)不通，久病傷及肝臟，導(dǎo)致肝臟疏泄失調(diào)。加味二陳湯是以二陳湯為基本方加減化裁而來(lái)的燥濕化痰方。其中君藥為半夏、陳皮，可燥濕化痰、健脾利濕，使痰濁濕邪得化；臣藥為黃連、黃芩、茯苓，其中黃連、黃芩可清中焦熱，起到利濕除熱之功效，茯苓可增強(qiáng)君藥健脾利濕之功；佐藥為桃仁、紅花、赤芍，三者皆可活血化瘀、通絡(luò)止痛；甘草為使藥，可起到緩和諸藥之功。全方諸藥合用，可共奏燥濕化痰、清熱利濕、活血通絡(luò)之效。西醫(yī)學(xué)認(rèn)為，T2DM 與脂肪肝可能存在共同的發(fā)病機(jī)制——IR。研究表明，用二陳湯對(duì)糖尿病合并NAFLD 大鼠進(jìn)行治療的療效顯著，能在一定程度上改善大鼠的血脂、血糖及肝功能指標(biāo)，并能促進(jìn)其胰島功能的恢復(fù)[9]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，陳皮可改善肝功能，降低谷丙轉(zhuǎn)氨酶的水平；半夏可加速脂肪的代謝，調(diào)節(jié)血脂[10]。黃連中的主要有效成分為小檗堿。李璐等[11]研究發(fā)現(xiàn)，小檗堿可通過(guò)調(diào)節(jié)腸肝軸、腸道微生態(tài)群、肝臟某些代謝分子而起到減輕肝細(xì)胞脂質(zhì)受累、延緩肝纖維化的作用，進(jìn)而可有效治療NAFLD。黃芩素可有效降低血糖，改善IR，調(diào)節(jié)血脂，對(duì)肝臟脂肪變性起到延緩作用[12]。有研究通過(guò)對(duì)高脂血癥治療靶點(diǎn)與桃仁- 紅花活性成分的預(yù)測(cè)靶點(diǎn)進(jìn)行對(duì)比，共獲得16 個(gè)對(duì)高脂血癥有明確治療意義的靶點(diǎn)，并通過(guò)對(duì)這些靶點(diǎn)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)某些位點(diǎn)可起到增加胰島素受體的作用，從而可有效改善IR[13]。有研究用加味二陳湯與血府逐瘀湯分別對(duì)NAFLD 模型小鼠進(jìn)行干預(yù)，結(jié)果顯示，加味二陳湯具有更顯著的優(yōu)勢(shì)，相比于血府逐瘀湯，加味二陳湯對(duì)肝臟炎癥程度、肝功能和血脂的改善效果均更好[14]。

綜上所述，用加味二陳湯治療T2DM 合并濕熱蘊(yùn)脾型NAFLD 的效果顯著，能有效改善患者血糖、血脂的水平，減輕其脂肪肝的程度，具有遠(yuǎn)期應(yīng)用前景。本研究的不足之處在于樣本量較小，且隨訪觀察時(shí)間不足，還處在淺表階段，這也為將來(lái)的臨床研究指明了方向及注意事項(xiàng)。