膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射富血小板血漿與臭氧+玻璃酸鈉的臨床對(duì)比研究

張燕 馬民玉

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院麻醉與圍術(shù)期醫(yī)學(xué)部疼痛科 鄭州 450052

膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎(knee osteoarthritis，KOA)是一種嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量的關(guān)節(jié)退行性疾病，主要表現(xiàn)為膝關(guān)節(jié)疼痛、僵硬、運(yùn)動(dòng)減少和肌無力[1]。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，中國(guó)中老年人癥狀性KOA累計(jì)發(fā)生率為8.5%，且女性的發(fā)病率(11.2%)高于男性(5.6%)[2]。在疾病早中期可采用鍛煉、減重、口服非甾體抗炎止痛藥，以及關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射激素類藥物、透明質(zhì)酸、幾丁糖和臭氧等措施，延緩病情發(fā)展，減少關(guān)節(jié)置換概率[3]。富血小板血漿(platelet-rich plasma, PRP)是自體靜脈血經(jīng)過離心后獲得的高濃度富含血小板的血漿，可以釋放多種生長(zhǎng)因子，具有抗炎與修復(fù)的雙重作用，近年來逐漸應(yīng)用于關(guān)節(jié)軟組織損傷治療[4]。目前,國(guó)內(nèi)外已有PRP治療KOA的報(bào)道，但膝關(guān)節(jié)內(nèi)注射PRP相對(duì)于其他藥物的優(yōu)勢(shì)仍有爭(zhēng)議?；诖耍覀冮_展本項(xiàng)小樣本前瞻性研究，以初步探討關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射PRP與臭氧+玻璃酸鈉治療KOA的臨床療效。

1 資料與方法

1.1一般資料本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，納入2020-05—2021-04于我院麻醉與圍術(shù)期醫(yī)學(xué)部疼痛科行關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射治療的KOA患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《骨關(guān)節(jié)炎診療指南(2018年版)》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。(2)Kellgren-Lawrence(K-L)分級(jí)Ⅰ～Ⅲ級(jí)。(3)患者及其家屬均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有關(guān)節(jié)手術(shù)史、過去1個(gè)月內(nèi)有膝關(guān)節(jié)內(nèi)藥物或血制品注射史。(2)有其他肌肉、關(guān)節(jié)或神經(jīng)系統(tǒng)疾病影響下肢功能的患者。(3)有嚴(yán)重溝通障礙的患者。根據(jù)不同用藥方案分為PRP組和臭氧+玻璃酸鈉組(對(duì)照組)。

1.2治療方法

1.2.1 PRP制備 于我院輸血科使用血液成分分離機(jī)(德國(guó)費(fèi)森尤斯)及配套管路采集患者本人的PRP。雙側(cè)肘部靜脈穿刺置管后開始采集，設(shè)定血小板濃度1 100×109/L，血流速度35 mL/min，采集量單膝PRP 30 mL，雙膝60 mL。采集完畢，當(dāng)日注射1次，剩余PRP分裝保存于-80℃超低溫環(huán)境，每次注射前37°C水浴箱快速融化后使用。

1.2.2 注射方法 PRP組：患者仰臥位，屈曲患膝，常規(guī)消毒。取髕骨外緣髕股關(guān)節(jié)間隙為進(jìn)針點(diǎn)，21G針頭穿刺入膝關(guān)節(jié)腔，回抽無血后注入5 mL PRP，無菌輔料覆蓋穿刺點(diǎn)，被動(dòng)屈伸膝關(guān)節(jié)數(shù)次，使藥物充分覆蓋關(guān)節(jié)面。1次/周，連續(xù)5次為一療程。對(duì)照組：穿刺方法同前，回抽無血后注入玻璃酸鈉(日本生化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社)25 mg+臭氧(德國(guó)Kastner-Praxisbedart GmbH，濃度25 ug/mL)20 mL。1次/周，連續(xù)5次為一療程。

1.3觀察指標(biāo)及效果評(píng)價(jià)患者的基線資料(性別、年齡、BMI、K-L分級(jí)、病變部位)。治療前及治療后1周、4周、12周、24周時(shí)采用視覺模擬評(píng)分(VAS)法評(píng)價(jià)患者的疼痛程度(0～10 分，0 分表示無痛，10 分表示疼痛難以忍受。分?jǐn)?shù)越高表示疼痛越嚴(yán)重)。采用WOMAC評(píng)分法評(píng)價(jià)骨關(guān)節(jié)炎程度(共包括 24 個(gè)條目，其中 5 個(gè)與疼痛有關(guān)，2 個(gè)與關(guān)節(jié)僵硬有關(guān)，17 個(gè)與關(guān)節(jié)功能有關(guān)。各項(xiàng)指標(biāo)滿分10分，WOMAC評(píng)分越高，骨關(guān)節(jié)炎程度越嚴(yán)重)。依據(jù)國(guó)際膝關(guān)節(jié)文獻(xiàn)委員會(huì)(International Knee Documentation Committee,IKDC)評(píng)分評(píng)價(jià)膝關(guān)節(jié)功能恢復(fù)效果(主要評(píng)價(jià)膝關(guān)節(jié)疼痛發(fā)生時(shí)間、性質(zhì)、程度，以及疼痛發(fā)生時(shí)最大活動(dòng)度和疼痛對(duì)一般活動(dòng)的影響?？偡?00分，分?jǐn)?shù)越高提示恢復(fù)越好)。不良反應(yīng)及并發(fā)癥(疼痛加重、血腫、注射部位感染)。

2 結(jié)果

2.1基線資料研究周期內(nèi)共納入符合納排標(biāo)準(zhǔn)的患者60例，每組30例。2組患者的性別、年齡、BMI、K-L分級(jí)、病變部位等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組患者的基線資料比較

2.2VAS評(píng)分2組患者治療后1周、4周、12周、24周時(shí)的VAS評(píng)分、WOMAC評(píng)分均低于治療前，IKDC評(píng)分高于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。2組患者治療前，治療后1周、4周、12周的VAS評(píng)分、WOMAC評(píng)分、IKDC評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后24周PRP組患者的VAS評(píng)分、WOMAC評(píng)分均低于對(duì)照組，IKDC評(píng)分高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

2.3不良反應(yīng)及并發(fā)癥2組患者均未發(fā)生注射部位感染。PRP組發(fā)生疼痛加重1例、血腫1例，并發(fā)癥發(fā)生率為6.67%(2/30)；對(duì)照組發(fā)生疼痛加重2例、血腫1例，并發(fā)癥發(fā)生率為10.00%(3/30)。2組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.220，P=0.639)。

表2 2組患者治療前的VAS評(píng)分、WOMAC評(píng)分、

3 討論

KOA是關(guān)節(jié)軟骨和軟骨下骨結(jié)構(gòu)改變的一種退行性疾病，是導(dǎo)致殘疾的重要原因之一。其發(fā)病機(jī)制可能與炎癥因子、細(xì)胞合成與代謝因子、激素等關(guān)系密切[5]。對(duì)于早中期的KOA患者，關(guān)節(jié)內(nèi)注射治療與全身用藥相比可增加局部生物利用度，減少全身暴露和不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，患者容易接受[6]。關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射治療的首選藥物是玻璃酸鈉，文獻(xiàn)資料表明，臭氧聯(lián)合玻璃酸鈉關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射相較于單獨(dú)注射玻璃酸鈉治療KOA的效果更佳[7-8]。玻璃酸鈉能潤(rùn)滑關(guān)節(jié)軟骨，減輕其摩擦損傷；而臭氧作為一種強(qiáng)氧化劑，能產(chǎn)生大量炎性介質(zhì)拮抗劑，緩解膝關(guān)節(jié)炎癥損傷。

PRP是一種新型生物制劑，內(nèi)含多種生長(zhǎng)因子和炎癥調(diào)節(jié)因子，可促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖修復(fù)，抑制炎癥反應(yīng)，減少軟骨細(xì)胞凋亡，并且沒有排斥反應(yīng)，安全性高[9]。為保證其效果，血小板濃度應(yīng)達(dá)到正常血液的3～5倍，一般需>1 000×109/L[10]。國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道的PRP單膝注射量范圍差異大，較常見的為4 mL或5 mL?！吨袊?guó)關(guān)節(jié)腔注射富血小板血漿治療膝骨關(guān)節(jié)炎的臨床實(shí)踐指南》(2018年版)建議注射間隔時(shí)間不少于1周，注射次數(shù)不少于2次。Grmeli等[11]研究證明多次注射PRP比單次注射治療的效果更佳。

本研究結(jié)果顯示，在1～12周的隨訪中發(fā)現(xiàn)，兩種治療方法短期內(nèi)均可減輕KOA 患者的疼痛程度，改善關(guān)節(jié)功能，尤其以治療結(jié)束后1周效果最明顯。而隨訪24周發(fā)現(xiàn)，PRP組的優(yōu)勢(shì)較對(duì)照組更為明顯，表明關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射PRP的長(zhǎng)期效果優(yōu)于臭氧聯(lián)合玻璃酸鈉。Arias-Vázquez[12]等發(fā)現(xiàn)，臭氧短期療效在治療1個(gè)月左右達(dá)到峰值，3～6個(gè)月后療效逐漸下降?？赡芘c治療后24周臭氧作用消失、而單純玻璃酸鈉作用不及PRP有關(guān)。PRP因其取材方便、制備簡(jiǎn)單等優(yōu)勢(shì)受到越來越多的關(guān)注，本研究使用的血液成分分離機(jī)可實(shí)現(xiàn)一次采集，多次注射，且-80℃下保存不影響血小板的活性。然而目前尚缺乏一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)化的制備過程，不同的設(shè)備、不同的設(shè)置參數(shù)都有可能影響PRP的生物活性。因此PRP在臨床實(shí)踐中的廣泛應(yīng)用仍需進(jìn)一步探索，以確定其最佳的治療方法。

綜上所述，對(duì)KOA患者實(shí)施關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射PRP與臭氧+玻璃酸鈉的近期療效相仿，其中注射PRP的長(zhǎng)期效果更佳。但仍需大樣本量的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究予以證實(shí)。