抗IL-13抗體治療中重度特應(yīng)性皮炎療效與安全性的薈萃分析

齊雨婷 靳清清 陳 果 李 欣 張予陽 （沈陽藥科大學(xué)生命科學(xué)與生物制藥學(xué)院，沈陽 110003）

特應(yīng)性皮炎（atopic dermatitis，AD）又稱異位性皮炎，近年來發(fā)病率在全球范圍呈逐年增長趨勢［1］。過去，AD 一直被認(rèn)為是一種兒科疾病，隨著相關(guān)流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)AD 在成人中也普遍存在，發(fā)病時通常伴有皮膚瘙癢、紅斑等癥狀，患者的生活質(zhì)量和心理健康狀況都會受到影響［2-5］。

研究發(fā)現(xiàn)，AD 的發(fā)生與患者皮膚屏障功能障礙、免疫功能異常、微生物失調(diào)密切相關(guān)，TH2 型炎癥及其驅(qū)動因子IL-4 和IL-13 被認(rèn)為是AD 的主要特征［6-8］?？笽L-4Rα抗體dupilumab已被證實(shí)可顯著改善中重度AD 患者的疾病情況，美國食品藥品監(jiān)督管理局于2017 年批準(zhǔn)了dupilumab 用于治療成人中重度AD［9-14］。2019 年，一個大規(guī)模轉(zhuǎn)錄組學(xué)研究揭示了AD 中IL-4 信號可能與皮膚中過量的IL-13有關(guān)，IL-13 信號傳導(dǎo)占據(jù)主導(dǎo)地位［15］?？?IL-13 單克隆抗體可能會成為AD患者的更優(yōu)選擇。抗IL-13抗體tralokinumab和lebrikizumab在應(yīng)用于哮喘患者的臨床試驗(yàn)中已顯示出了一定的療效，近年來在治療AD 的臨床試驗(yàn)中兩種藥物也可明顯改善患者的病情，且患者較易耐受，但尚無關(guān)于這類藥物療效和安全性的客觀評價［16-17］。本研究旨在對已發(fā)表的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）進(jìn)行薈萃分析，評估抗IL-13 單克隆抗體治療中重度AD的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 從PubMed、Embase、Cochrane Library和ClinicalTrials.gov 4個數(shù)據(jù)庫中檢索1995年1月1日至2021 年3 月22 日相關(guān)的所有研究，無語言限制。具體檢索式為（以PubMed 數(shù)據(jù)庫為例）：（"Dermatitis，Atopic"［Mesh］）OR（atopic dermatitis［Title/Abstract］）AND（anti-IL-13［Title/Abstract］）OR（anti-Interleukin-13 ［Title/Abstract］） OR （lebrikizumab［Title/Abstract］）OR（tralokinumab［Title/Abstract］）OR（"lebrikizumab"［Supplementary Concept］）OR（"tralokinumab"［Supplementary Concept］）。

1.2 文獻(xiàn)納入與剔除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①被診斷為中重度AD，年齡在18歲以上的成人患者，不適合使用局部治療或局部治療無法充分控制病情的患者，篩查和基線時濕疹面積及嚴(yán)重程度指數(shù)評分（eczema area and severity index，EASI）≥12 分、研究者整體評分（investigator's global assessment，IGA）≥3 分、受累體表面積≥10%；②干預(yù)措施為抗IL-13單克隆抗體；③RCT；④研究中結(jié)局指標(biāo)包括EASI評分、IGA 評分、不良反應(yīng)事件。剔除標(biāo)準(zhǔn)：①綜述；②無法獲取全文；③個案報道和病例報道；④多篇文獻(xiàn)來自同一臨床試驗(yàn)時納入信息最全的文獻(xiàn)；⑤缺失重要結(jié)果數(shù)據(jù)。

1.3 資料提取與文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險評價 數(shù)據(jù)的提取與文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險評價由2 名研究者獨(dú)立進(jìn)行，嚴(yán)格按照提前設(shè)計好的表格內(nèi)容提取。提取完成后交叉核對，存在的分歧由第3 位研究員協(xié)助解決。納入研究的偏倚風(fēng)險根據(jù)Cochrane 手冊偏倚風(fēng)險評估工具進(jìn)行評估。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 使用RevMan 5.3 進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。連續(xù)型變量資料（如EASI 評分）和二分類變量資料（如患者IGA 分?jǐn)?shù)為0 或1）分別采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（standardized mean difference，SMD）和相對危險度（relative risk，RR）進(jìn)行分析。若研究間的異質(zhì)性相對較小（Q檢驗(yàn)P＞0.05，I2≤50%），采用固定效應(yīng)模型；若異質(zhì)性相對較大（Q檢驗(yàn)P＜0.05，I2＞50%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。當(dāng)研究間異質(zhì)性較大時，可進(jìn)行亞組分析找出異質(zhì)性的來源。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索與偏倚風(fēng)險評價 經(jīng)初步檢索，從4個數(shù)據(jù)庫中共獲得相關(guān)文獻(xiàn)159篇，根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選后剩余 5 篇文獻(xiàn)［18-22］，共包括 6 個 RCT，2 669 例患者。文獻(xiàn)篩選過程見圖1，納入研究基本特征見表1，納入研究偏倚風(fēng)險結(jié)果見圖2。

圖2 納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險總結(jié)圖Fig.2 Risk of bias summary for each included study

表1 納入研究基本特征Tab.1 General information of included studies

圖1 文獻(xiàn)篩選過程Fig.1 Flow chart of study selection

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 主要療效指標(biāo)

2.2.1.1 EASI 分?jǐn)?shù) 納入的文獻(xiàn)中，分別有3篇［19，21-22］、2篇［18，20］文獻(xiàn)評價了患者使用tralokinumab、lebrikizumab 治療后EASI 分?jǐn)?shù)的變化。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果：P=0.08，I2=49%，各研究間異質(zhì)性較小，故采用固定效應(yīng)模型。薈萃分析結(jié)果顯示，使用抗IL-13抗體治療的患者EASI 分?jǐn)?shù)較安慰劑組顯著改善［SMD=-0.54，95%CI（-0.63，-0.45）］，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.000 01）。亞組分析結(jié)果顯示，tralokinumab組［SMD=-0.57，95%C（I-0.66，-0.47）］與lebrikizumab組［SMD=-0.44，95%C（I-0.66，-0.22）］患者EASI分?jǐn)?shù)均有顯著改善（P＜0.000 01）。見圖3。

圖3 抗IL-13抗體對AD患者EASI分?jǐn)?shù)影響的森林圖Fig.3 Forest plot of effect of anti-IL-13 treatment on EASI scores in AD patients

2.2.1.2 IGA 評分 納入文獻(xiàn)中，分別有3 篇［19，21-22］、2 篇［18，20］文獻(xiàn)報 道 了 使用 tralokinumab、lebrikizumab 治療后 IGA 分?jǐn)?shù)為 0 或 1 的患者數(shù)。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果：P=0.31，I2=16%，研究間具有同質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型。薈萃分析結(jié)果顯示，接受抗IL-13 抗體治療的患者與安慰劑組相比，終點(diǎn)時IGA 分?jǐn)?shù)為0 或1 的患者數(shù)顯著增多［RR=1.75，95%C（I1.46，2.11）］，統(tǒng)計學(xué)差異顯著（P＜0.000 01）。亞組分析結(jié)果顯示，終點(diǎn)時tralokinumab 組［RR=1.74，95%CI（1.42，2.13）］與 lebrikizumab 組［RR=1.83，95%CI（1.17，2.87）］IGA 分?jǐn)?shù)為 0 或 1 的患者數(shù)顯著多于安慰劑組患者，提示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，圖4）。

圖4 抗IL-13抗體對AD患者IGA分?jǐn)?shù)影響的森林圖Fig.4 Forest plot of effect of anti-IL-13 treatment on IGA scores in AD patients

2.2.2 次要療效指標(biāo)

2.2.2.1 EASI-75 納入的文獻(xiàn)中，分別有3 篇［19，21-22］、2 篇［18，20］文獻(xiàn)報道了使用 tralokinumab、lebrikizumab 治療后達(dá)到EASI-75 的患者數(shù)。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果：P=0.13，I2=37%，研究間具有同質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型。薈萃分析結(jié)果顯示，接受抗IL-13抗體治療達(dá)到EASI-75的患者數(shù)顯著多于安慰劑組［RR=1.99，95%CI（1.71，2.31）］，P＜0.000 01提示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。亞組分析結(jié)果顯示，tralokinumab 組［RR=2.06，95%CI（1.74，2.44）］與lebrikizumab 組［RR=1.72，95%CI（1.26，2.36）］達(dá)到EASI-75 患者數(shù)顯著多于安慰劑組患者，且兩組差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見圖5。

圖5 抗IL-13抗體對AD患者EASI-75影響的森林圖Fig.5 Forest plot of effect of anti-IL-13 treatment on EASI-75 in AD patients

2.2.2.2 SCORAD 分?jǐn)?shù) 共納入了4 篇研究，其中3 篇［19，21-22］報 道 了 患 者 使 用 tralokinumab 治 療 后SCORAD 分 數(shù) 的 變 化 、1 篇［20］報 道 了 患 者 使 用lebrikizumab 治療后SCORAD 分?jǐn)?shù)的變化。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果：P=0.27，I2=23%，各研究間異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，抗IL-13 抗體與安慰劑相比顯著降低了患者SCORAD 分?jǐn)?shù)［SMD=-0.51，95%CI（-0.61，-0.42）］，且統(tǒng)計學(xué)差異顯著（P＜0.000 01）。見圖6。

圖6 抗IL-13抗體對AD患者SCORAD分?jǐn)?shù)影響的森林圖Fig.6 Forest plot of effect of anti-IL-13 treatment on SCORAD scores in AD patients

2.2.3 安全性評價

2.2.3.1 不良反應(yīng)與嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率 納入的文獻(xiàn)中，分別有 3 篇［19，21-22］、2 篇［18，20］文獻(xiàn)報道了使用tralokinumab、lebrikizumab 治療時不良反應(yīng)與嚴(yán)重不良反應(yīng)事件的發(fā)生率。各研究間具有同質(zhì)性（P＞0.05，I2≤50%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。總體分析結(jié)果顯示，接受抗IL-13 抗體治療的患者總體不良反應(yīng)發(fā)生率［RR=1.01，95%CI（0.95，1.06）］和嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率［RR=0.81，95%CI（0.50，1.29）］與接受安慰劑的患者相似，P＞0.05提示差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。亞組分析結(jié)果顯示，tralokinumab 組患者總體不良反應(yīng)的發(fā)生率［RR=0.99，95%CI（0.94，1.05）］、嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率［RR=0.84，95%CI（0.50，1.41）］與安慰劑組相似，P＞0.05 提示差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。lebrikizumab 組患者總體不良反應(yīng)的發(fā)生率［RR=1.09，95%CI（0.91，1.32）］、嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率［RR=0.64，95%CI（0.20，2.03）］與安慰劑組相似，P＞0.05 提示差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見圖7、圖8。

圖7 抗IL-13抗體發(fā)生不良反應(yīng)的森林圖Fig.7 Forest plot of effect of anti-IL-13 treatment on adverse events

圖8 抗IL-13抗體發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的森林圖Fig.8 Forest plot of effect of anti-IL-13 treatment on serious adverse events

2.2.3.2 其他不良反應(yīng)事件 抗IL-13 抗體治療AD 的臨床試驗(yàn)中常見不良反應(yīng)包括頭痛、注射部位反應(yīng)（包括注射部位疼痛、腫脹、皮疹、瘙癢等反應(yīng)）、上呼吸道感染、鼻咽炎等。共有4 篇［18-19，21-22］文獻(xiàn)報道了患者上呼吸道感染和頭痛的發(fā)生率，5 篇［18-22］文獻(xiàn)報道了注射部位不良反應(yīng)的發(fā)生率，3篇［18，21-22］文獻(xiàn)報道了鼻咽炎的發(fā)生率。薈萃分析結(jié)果顯示（見表2），各研究間具有同質(zhì)性（P＞0.05，I2≤50%），接受抗IL-13 抗體的患者與接受安慰劑的患者相比，上呼吸道感染［RR=1.19，95%CI（1.00，1.42），P=0.05］、注射部位反應(yīng)［RR=3.47，95%CI（1.58，7.60），P=0.002］的發(fā)生率差異具有統(tǒng)計學(xué)意義 ，鼻咽炎［RR=1.59，95%CI（0.82，3.08），P=0.17］和頭痛［RR=1.13，95%CI（0.77，1.66），P=0.54］的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。亞組分析結(jié)果顯示，tralokinumab 組患者注射部位不良反應(yīng)［RR=4.20，95%CI（1.65，10.68）］的發(fā)生率顯著高于安慰劑組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），lebrikizumabd組患者注射部位不良反應(yīng)的發(fā)生率［RR=1.87，95%CI（0.42，8.29）］與安慰劑組相似，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表2 不良反應(yīng)發(fā)生率薈萃分析結(jié)果Tab.2 Meta-analysis of incidence of adverse events

還有一些需要特殊關(guān)注的事件，如結(jié)膜炎、感染事件。納入研究中，共有5篇［18-22］文獻(xiàn)報道了患者結(jié)膜炎的發(fā)生率，4 篇［18，20-22］文獻(xiàn)報道了患者皰疹感染的發(fā)生率，3篇［19-21］文獻(xiàn)報道了患者皮膚感染的發(fā)生率。薈萃分析結(jié)果顯示，相比于安慰劑組，接受抗IL-13 抗體治療的患者更易發(fā)生結(jié)膜炎不良事件［RR=1.93，95%CI（1.29，2.89）］，與安慰劑組的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.001）?？笽L-13 抗體治療組皰疹感染事件發(fā)生率與安慰劑組相似［RR=1.15，95%CI（0.49，2.67）］，且差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.75）。接受安慰劑的患者皮膚感染發(fā)生率顯著升高［RR=0.47，95%CI（0.30，0.74）］，與抗IL-13 抗體組的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.001）。亞組分析結(jié)果顯示，tralokinumab 組患者結(jié)膜炎發(fā)生率顯著升高［RR=2.03，95%CI（1.30，3.15）］，且具有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.002），皰疹感染的發(fā)生率與安慰劑組相似［RR=0.86，95%CI（0.28，2.68）］，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.80）。lebrikizumab 組患者結(jié)膜炎［RR=1.48，95%CI（0.55，4.00）］、皰疹感染［RR=1.57，95%CI（0.43，5.78）］的發(fā)生率與安慰劑組相似，且差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

本研究評價了中重度AD 患者應(yīng)用抗IL-13 抗體治療的療效和安全性?？傮w療效評價結(jié)果顯示，使用抗IL-13 抗體治療的患者EASI 分?jǐn)?shù)、IGA 評分、SCORAD 評分可得到明顯改善，達(dá)到EASI-75 的患者數(shù)顯著增多，亞組分析結(jié)果顯示tralokinumab 與lebrikizumab 均具有較好的療效。總體安全性評價結(jié)果顯示，與接受安慰劑的患者相比，使用抗IL-13抗體治療的患者總體不良反應(yīng)和嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，鼻咽炎、頭痛的發(fā)生率與安慰劑組相似，注射部位反應(yīng)發(fā)生率顯著升高，上呼吸道感染分析結(jié)果［RR=1.19，95%CI（1.00，1.42），P=0.05］無法確定差異是否具有統(tǒng)計學(xué)意義，仍需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步分析。需要特殊關(guān)注的事件中，接受IL-13 抗體治療的患者皰疹感染發(fā)生率與安慰劑組相似，而皮膚感染發(fā)生率顯著降低，結(jié)膜炎事件的發(fā)生率顯著升高。亞組分析結(jié)果顯示，tralokinumab 治療可增加患者發(fā)生注射部位不良反應(yīng)與結(jié)膜炎的風(fēng)險，而lebrikizumab治療不會增加注射部位不良反應(yīng)、結(jié)膜炎以及皰疹感染的風(fēng)險。

LANGAN 等［23］研究發(fā)現(xiàn) AD 患者因免疫功能和皮膚屏障功能存在異常，發(fā)生感染的風(fēng)險升高。薈萃分析結(jié)果顯示，AD 患者使用抗IL-13 抗體治療并不會提高皰疹感染和皮膚感染事件的發(fā)生率，且與使用安慰劑的患者相比皮膚感染風(fēng)險明顯降低，但建議后續(xù)臨床試驗(yàn)在使用抗IL-13 抗體時仍需關(guān)注患者出現(xiàn)的感染情況。在分析結(jié)果中值得注意的是，抗IL-13 抗體組結(jié)膜炎發(fā)生風(fēng)險會顯著升高，但一般不會影響到藥物治療。在對dupilumab 的研究中也曾發(fā)現(xiàn)使用dupilumab 的AD 患者發(fā)生結(jié)膜炎的風(fēng)險會升高，這種現(xiàn)象被稱為dupilumab 相關(guān)性結(jié)膜炎（dupilumab-associated conjunctivitis，DAC），而在其他TH2 型疾病中結(jié)膜炎與疾病之間無相關(guān)性［24-26］。DAC 發(fā)生的機(jī)制還未明確，目前研究發(fā)現(xiàn)可能涉及的機(jī)制包括抑制TH2 途徑導(dǎo)致免疫反應(yīng)的失衡、抑制IL-13 導(dǎo)致結(jié)膜杯狀細(xì)胞和黏蛋白減少［7，27-28］。從薈萃分析結(jié)果來看，在使用抗 IL-13 抗體治療時結(jié)膜炎的發(fā)生率也會顯著升高，因此，AD患者應(yīng)提前進(jìn)行眼科檢查，有眼部疾病史的患者應(yīng)慎重治療。

作為首次評價抗IL-13 單克隆抗體治療成人中重度AD 療效和安全性的薈萃分析，分析結(jié)果證實(shí)了抗IL-13 抗體具有較好的療效和安全性，為抗IL-13 抗體的進(jìn)一步研究應(yīng)用提供了可靠的證據(jù)。分析納入的6 個RCT 偏倚風(fēng)險較低，并且在納入患者特征、試驗(yàn)方法、治療結(jié)局等方面具有較高的一致性，所以本研究得出的結(jié)果可信度較高。本次薈萃分析也具有一定的局限性，使用抗IL-13抗體治療AD是新型療法，相關(guān)臨床數(shù)據(jù)還不充足，試驗(yàn)涉及的藥物具體干預(yù)措施尚不統(tǒng)一，目前有關(guān)lebrikizumab治療AD 的試驗(yàn)總樣本量較少，還需更多的數(shù)據(jù)驗(yàn)證lebrikizumab 相關(guān)結(jié)果。今后的研究應(yīng)進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，探究每種藥物最有效、最安全的給藥劑量與頻次，同時要關(guān)注患者眼部不良事件的發(fā)生。