我們能戰(zhàn)勝超級細(xì)菌嗎

□ 方陵生

超級細(xì)菌如何進(jìn)化出耐藥性

英國科學(xué)家亞歷山大·弗萊明于1928 年發(fā)現(xiàn)了青霉素，這標(biāo)志著抗生素的問世。在細(xì)菌對人體器官、組織造成嚴(yán)重破壞之前，抗生素可以輕松有效地殺死它們。但是在接下來的時間里，人類對抗生素太過于依賴，使用太多、太頻繁。醫(yī)生給一些沒必要使用抗生素的患者開抗生素；清潔產(chǎn)品制造商在肥皂和洗碗液中加入抗菌化合物；產(chǎn)業(yè)化農(nóng)業(yè)將抗生素混入家畜飼料中，因?yàn)榭股夭粌H有助于家畜抵抗疾病感染，還能讓家畜長得更快更肥。

因此，大量的抗生素被水沖入污水管道中，流入細(xì)菌生活的水體和土壤中。結(jié)果，幸存下來的細(xì)菌進(jìn)化出了抵御抗生素的突變體，這些幸運(yùn)的突變體繼續(xù)生長、復(fù)制和傳遞抗生素抗性基因。

不同種類的細(xì)菌對抗抗生素的方式也是不同的。有些變異基因可產(chǎn)生特定的外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，將侵入細(xì)胞的抗生素分子“押送出境”。生物體可依靠轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白將一些物質(zhì)帶進(jìn)和帶出細(xì)胞，通常轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白負(fù)責(zé)引入營養(yǎng)物質(zhì)并排出廢物和有毒物質(zhì)。對于細(xì)菌來說，抗生素就是有毒物質(zhì)，有些細(xì)菌通過進(jìn)化產(chǎn)生新的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，找出并排出有毒的抗生素分子，然后這些細(xì)菌就可以繼續(xù)生存和復(fù)制。

還有一些類型的細(xì)菌有雙層細(xì)胞膜，兩層之間的原生質(zhì)被稱為周質(zhì)。細(xì)菌將產(chǎn)生的抗生素裂解酶釋放到周質(zhì)內(nèi)，一旦抗生素進(jìn)入，這些酶就會像一把把分子剪刀一樣，將它們撕成一堆分子碎片。

細(xì)菌還可通過多種途徑從彼此身上獲得抗生素抗性基因。有的從死亡細(xì)菌中提取抗性基因，有的從進(jìn)入細(xì)菌細(xì)胞的病毒中獲得抗性基因。還有一些細(xì)菌可以交換基因，互為對方打開細(xì)胞壁，交換遺傳物質(zhì)。我們可以想象這樣一個場景——耐甲氧西林金黃色葡萄球菌湊近沒有耐藥性的葡萄球菌，低聲道：“噓!我終于想出了如何對付這個討厭的甲氧西林的辦法，你湊近一點(diǎn)，我與你分享我的秘密?！?/p>

爭取領(lǐng)先一步擊敗超級細(xì)菌

計算生物學(xué)家正在使用數(shù)學(xué)和統(tǒng)計技術(shù)對細(xì)菌的進(jìn)化進(jìn)行預(yù)測。他們希望能夠預(yù)測細(xì)菌的特定突變序列，以及細(xì)菌如何通過這些突變進(jìn)化出對抗生素的耐藥性。他們相信，利用細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的遺傳和生物學(xué)機(jī)制，可以幫助我們預(yù)測它們未來對藥物可能的反應(yīng)。

研究人員通過基因檢測工具來了解細(xì)菌的基因突變可能產(chǎn)生的進(jìn)化優(yōu)勢或缺陷。他們對許多不同的突變進(jìn)行培養(yǎng)和實(shí)驗(yàn)觀察，測量每一種突變的生長速度，以及這些突變對細(xì)菌生長的影響，然后確定這些突變是否具有進(jìn)化優(yōu)勢。有些突變會徹底消滅細(xì)菌種群，另一些突變賦予種群快速生長和繁殖的超級力量。這種預(yù)測方法的一個巨大優(yōu)點(diǎn)是用途廣泛，它不僅可以用于預(yù)測微生物細(xì)胞的進(jìn)化，還可以用來預(yù)測腫瘤細(xì)胞的進(jìn)化。

在最近的一項研究中，研究人員在酵母細(xì)胞中插入了多種突變，并測量它們的生長速率，觀察和預(yù)測哪些突變會給生物體帶來生長優(yōu)勢。預(yù)測算法依賴于數(shù)據(jù)和機(jī)器學(xué)習(xí)。算法關(guān)于細(xì)菌或真菌等微生物的信息了解得越多，其預(yù)測就越精確和有意義。類似的實(shí)驗(yàn)可以用來研究細(xì)菌的耐藥性和演變，看看哪些突變會讓細(xì)菌有能力對抗抗生素。研究結(jié)果有助于開發(fā)更有效的抗生素。

假設(shè)人們開發(fā)出一種新的抗生素，研究人員可以借助預(yù)測模型，預(yù)測細(xì)菌用來降解上一代抗生素的酶會如何轉(zhuǎn)變?yōu)榻到膺@種新的抗生素的酶。這樣制藥公司就可以領(lǐng)先細(xì)菌一步。

準(zhǔn)確的耐藥性預(yù)測也可以緩解開發(fā)新抗生素的壓力。例如：預(yù)測模型預(yù)測細(xì)菌A 會對抗生素X 產(chǎn)生耐藥性，然后對抗生素Y 產(chǎn)生耐藥性，接著對抗生素Z 產(chǎn)生耐藥性。但是，對Y 和Z 的適應(yīng)可能會削弱細(xì)菌A 對抗生素X 的防御能力，甚至使其完全失效。這意味著這種細(xì)菌將再次對抗生素X 敏感，于是人們不再需要開發(fā)新的抗生素來對付它。

準(zhǔn)確的預(yù)測還可以讓醫(yī)學(xué)研究人員控制或促進(jìn)致病微生物的進(jìn)化。如果我們了解特定細(xì)菌如何在其適應(yīng)環(huán)境的過程中進(jìn)化，就可以設(shè)計針對性的藥物治療策略。假設(shè)一種特定的藥物會促使細(xì)菌種群進(jìn)化出耐藥性，而另一種藥物能夠破壞這種進(jìn)化，我們可以先利用第一種藥物將細(xì)菌推向進(jìn)化的高峰，然后利用第二種藥物摧毀高峰。這就好比給細(xì)菌設(shè)置了一個陷阱。

雖然這些藥物陷阱可能無法很快出現(xiàn)在我們的生活中，但針對細(xì)菌進(jìn)化的預(yù)測模型最終可能會幫助我們在與微生物的進(jìn)化競賽中取得進(jìn)展。一旦這些預(yù)測模型起作用，人類將恢復(fù)對細(xì)菌的進(jìn)化優(yōu)勢，我們可以通過領(lǐng)先超級細(xì)菌一步來擊敗它們。超級細(xì)菌會不斷攀登進(jìn)化的高峰，而我們會穿戴好“抗生素盔甲”在那里等待著它們。