濱州市漢族婦女妊娠期特異的甲狀腺激素參考值

高淑紅 魏雙燕 劉 超 徐 彥 王麗婷 韓靜怡 李小菊 郭山偉

1 濱州醫(yī)學院附屬醫(yī)院 山東 濱州 256603；2 濱州醫(yī)學院 山東 煙臺 264003

甲狀腺疾病在育齡期婦女中發(fā)病率較高。在妊娠期婦女中，甲狀腺功能亢進(簡稱甲亢)的發(fā)病率為0.1%～0.4%[1]，亞臨床甲亢的發(fā)病率為0.8%～1.7%[2]。甲狀腺功能減退(簡稱甲減)的發(fā)病率約為2%，亞臨床甲減在無碘缺乏癥的地區(qū)發(fā)病率約為15%～28%[1]。甲狀腺疾病可導致多種妊娠并發(fā)癥，影響胎兒的正常發(fā)育，尤其是智力發(fā)育[1-3]。

在妊娠期間，甲狀腺生理會發(fā)生明顯的變化，特別是甲狀腺結合球蛋白(TBG)濃度增加，以及人絨毛膜促性腺激素(hCG)對促甲狀腺激素(Thyroid stimulating hormone,TSH)受體的微弱刺激作用，表現(xiàn)為甲狀腺激素(thyroid hormone,TH)水平的改變。因此,妊娠期婦女TH水平與非妊娠婦女不同[4]。以非妊娠健康女性TH參考值判定妊娠期甲狀腺功能會增加妊娠期甲狀腺疾病誤診和漏診。2003年，美國國家臨床生化研究院在實驗室診斷與檢測甲狀腺疾病時強調(diào)，在報告孕婦的甲狀腺檢測結果時應該使用不同孕期的特異性參考值范圍[5]。2017年1月美國甲狀腺學會(ATA)、歐洲甲狀腺協(xié)會、美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學會以及美國母胎醫(yī)學會共同發(fā)布的《2017年妊娠期及產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》以及2018年中華醫(yī)學會內(nèi)分泌分會與圍產(chǎn)醫(yī)學分會共同發(fā)布的第2版《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》均指出不同地區(qū)、不同人群、不同碘攝入狀況以及妊娠期特殊的生理代謝均可對甲狀腺疾病的發(fā)病率造成影響，建議各個地區(qū)和醫(yī)院建立自己的妊娠期特異的血清甲狀腺功能參考值范圍(簡稱妊娠期參考值)[6-7]。目前我市尚未建立濱州市漢族婦女妊娠期參考值。本研究旨在建立濱州市漢族婦女妊娠期參考值，減少妊娠期甲狀腺疾病的漏診和誤診，為早期診斷和治療妊娠期甲狀腺疾病提供臨床證據(jù)。

1 材料與方法

1.1 研究對象 本研究的研究對象分為兩組(A組和B組)。A組用于建立妊娠期參考值。A組為自2018年1月至2018年12月在濱州醫(yī)學院附屬醫(yī)院就診的18～45歲的單活胎健康妊娠期婦女1 336例。入選標準參考美國臨床生化研究院(NABC)推薦的標準，要求無甲狀腺疾病病史和家族史、無代謝綜合征病史和家族史，無可觸及的甲狀腺腫、未服用甲狀腺藥物和含碘藥物，長期居住于濱州地區(qū)、漢族、平時食用加碘鹽。對于妊娠期婦女還要求自然受孕、無妊娠期合并癥及并發(fā)癥、單胎，血清甲狀腺抗體陰性。根據(jù)孕周，將妊娠期婦女分為三個研究組：早期妊娠(<14周，T1期)446例、中期妊娠(14至27周，T2期)268例、晚期妊娠(≥28周，T3期)622例。同時選擇同一時期的非妊娠期健康婦女553例作為正常對照組。B組研究對象為2019年1月至2019年12月在濱州醫(yī)學院附屬醫(yī)院就診的719例濱州市漢族妊娠期婦女，根據(jù)孕周分為三個篩查組：T1期198例、T2期192例、T3期329例。課題設計經(jīng)濱州醫(yī)學院附屬醫(yī)院倫理委員會批準，所有研究對象均認真閱讀并簽署知情同意書。

1.2 指標檢測 采集所有研究對象上午空腹靜脈血3.5 mL，靜置1 h后，3 000 r/min離心10 min分離血清，并于8 h內(nèi)完成血清FT3、FT4、TSH、TPO-Ab、血清Tg-Ab五個項目的檢測。檢測儀器為羅氏公司生產(chǎn)的COBAS 8000全自動化學發(fā)光分析儀，檢測方法為電化學發(fā)光法。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用GraphPad Prism 5.01進行統(tǒng)計分析。各檢測指標不符合正態(tài)分布，每組數(shù)據(jù)用中位數(shù)表示，采用Kruskal-Wallis檢驗和Mann-Whitney檢驗。以95%置信區(qū)間為參考值范圍，即以P2.5百分位點作為妊娠期參考值的下限，P97.5百分位點作為妊娠期參考值的上限。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。一致性檢驗采用Kappa檢驗，P<0.05為存在一致性。Kappa值<0.00為一致性強度極差；0.00～0.20為微弱；0.21～0.40為弱；0.41～0.60為中度；0.61～0.80為高度；0.81～1.00為極強。

1.4 診斷標準 參考我國第2版《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》。除臨床癥狀和體征外，實驗室檢查診斷標準如下。妊娠期臨床甲減：TSH>妊娠期參考值上限，F(xiàn)T4<妊娠期參考值下限；妊娠期亞臨床甲減：TSH>妊娠期參考值上限，F(xiàn)T4在妊娠期參考值范圍之內(nèi)。妊娠期臨床甲亢：TSH<妊娠期參考值下限，F(xiàn)T4>妊娠期參考值上限。妊娠期亞臨床甲亢：TSH<妊娠期參考值下限，F(xiàn)T4在妊娠期參考值范圍之內(nèi)。低甲狀腺素血癥：FT4水平低于妊娠期參考值下限且TSH正常。

在對B組研究對象進行甲狀腺疾病篩查一致性分析時，實驗室檢查標準以本研究建立的妊娠期參考值為標準1，以本研究建立的非妊娠期參考值為標準2，以我國第2版《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》中推薦的妊娠期參考值為標準3(表1)。

表1 《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》推薦的妊娠期參考值

2 結果

2.1 A組研究對象年齡比較 對照組年齡18～41歲，平均(29.6±6.1)歲；T1期18～45歲，平均(29.4±4.9)歲；T2期18～44歲，平均(29.7±5.0)歲；T3期18～44歲，平均(29.7±4.6歲)。四組之間比較，差異無統(tǒng)計學意義。

2.2 妊娠各期特異的血清TH參考值的建立 通過對A組研究對象的分析，本研究得出了濱州市漢族婦女妊娠各期的TSH、FT3、FT4的妊娠期參考值。不同妊娠時期TH水平不同，見表2。

表2 研究組與對照組TSH、FT3、FT4的參考值(P2.5～P97.5)、中位數(shù)

2.3 妊娠各期特異的血清TH參考值分析

2.3.1 妊娠期TSH分析 由表2可見，本研究T1期TSH參考值的上限與對照組相比低了0.47 mIU/L。T2期TSH的參考值上限與對照組相比低了0.24 mIU/L，比T1期有所升高。而T3期TSH參考值上限與對照組相比上升了1.24 mIU/L。《2017年妊娠期及產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》和2018年我國的第2版《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》均推薦建立妊娠期特異的參考值范圍，如果不能得到，則早期妊娠TSH上限的切點值可以通過以下2個方法得到：普通人群TSH參考范圍上限下降22%得到的數(shù)值或者4.0 mIU/L[6-7]。本研究中早期妊娠TSH參考值上限為4.18 mIU/L，接近4.0 mIU/L，與指南推薦接近。

本研究對照組和研究組(T1、T2、T3)的TSH中位數(shù)分別為1.97、1.48、1.67 、2.36 mIU/L。研究組各組的TSH中位數(shù)與對照組均有統(tǒng)計學差異(P<0.01)。T1和T2期的TSH值均低于對照組，T3期的TSH值高于對照組，且妊娠期間TSH整體呈上升趨勢。

2.3.2 妊娠期FT3分析 由表2可見，本研究對照組和研究組(T1、T2、T3)的FT3中位數(shù)分別為4.81、4.79、4.48、4.01 pmol/L。T1期的FT3中位數(shù)與對照組比較，P>0.05，而T2和T3期的FT3中位數(shù)與對照組比較P<0.01。T1、T2、T3期的FT3值均低于對照組，且整體呈下降趨勢。

2.3.3 妊娠期FT4分析 由表2可見，本研究對照組和研究組(T1、T2、T3)的FT4中位數(shù)分別為15.82、16.36、14.21、12.35 pmol/L。研究組各組的FT4中位數(shù)與對照組比較，P<0.01。T1期的FT4值略高于對照組，T2和T3期的FT4值均低于對照組，且妊娠期間FT4值整體呈下降趨勢。

2.4 三種標準對B組妊娠期婦女甲狀腺疾病篩查的一致性分析

2.4.1 標準1和標準2的一致性分析 用標準1和標準2對B組濱州市漢族妊娠期婦女進行甲狀腺疾病篩查，并進行一致性分析，見表3～5。

表3 標準1和標準2篩查早期妊娠甲狀腺疾病的一致性分析

表4 標準1和標準2篩查中期妊娠甲狀腺疾病的一致性分析

表5 標準1和標準2篩查晚期妊娠甲狀腺疾病的一致性分析

以上研究結果顯示，標準1和標準2對T1期臨床甲減、亞臨床甲減、臨床甲亢、低甲狀腺素血癥，T2期臨床甲減、亞臨床甲減、臨床甲亢、亞臨床甲亢和T3期亞臨床甲減、臨床甲亢、亞臨床甲亢的篩查一致率能達到95%以上；對T1期亞臨床甲亢和T3期臨床甲減的篩查一致率較低，但在90%以上；對T2和T3期的低甲狀腺素血癥的篩查一致率更低，分別為87.50%和68.09%。在篩查一致性方面，標準1和標準2對T1期臨床甲減，T2期臨床甲減、臨床甲亢和低甲狀腺素血癥，T3期臨床甲減、亞臨床甲減、臨床甲亢和低甲狀腺素血癥的篩查不存在一致性(P>0.05)；其余存在一致性(P<0.05)；T1期亞臨床甲亢的Kappa值為0.60，一致性僅為中度；T2期亞臨床甲減的Kappa值為0.79、T2期亞臨床甲亢的Kappa值為0.75，一致性為高度；余Kappa值>0.80，一致性極強。

2.4.2 標準1和標準3的篩查一致性分析 用標準1和標準3對719例濱州市漢族妊娠期婦女進行甲狀腺疾病篩查，并進行一致性分析，見表6～8。

表6 標準1和標準3篩查早期妊娠甲狀腺疾病的一致性分析

表7 標準1和標準3篩查中期妊娠甲狀腺疾病的一致性分析

表8 標準1和標準3篩查晚期妊娠甲狀腺疾病的一致性分析

以上研究結果顯示：標準1和標準3對T1、T2和T3期臨床甲減、亞臨床甲減、臨床甲亢、亞臨床甲亢和低甲狀腺素血癥的篩查一致率均能達到95%以上。在篩查一致性方面，標準1和標準3對T1期臨床甲減、T2期臨床甲減和低甲狀腺素血癥、T3期臨床甲減的篩查不存在一致性(P>0.05)。其余存在一致性(P<0.05)，但T1期亞臨床甲亢的Kappa值為0.45，一致性僅為中度；T1期低甲狀腺素血癥的Kappa值0.70、T2期亞臨床甲減的Kappa值0.77、T3期亞臨床甲減的Kappa值0.70、T3期臨床甲亢的Kappa值0.67、T3期亞臨床甲亢的Kappa值0.61，一致性為高度；余Kappa值大于0.80，一致性極強。

3 討論

TH幾乎作用于機體的所有組織，調(diào)節(jié)新陳代謝與生長發(fā)育，是維持機體功能活動的基礎性激素。TH是胎兒和新生兒腦發(fā)育的關鍵激素。在胚胎期，TH能促進神經(jīng)元增殖和分化及突觸的形成，促進膠質細胞生長和髓鞘形成，誘導神經(jīng)生長因子和某些酶的合成，促進神經(jīng)元骨架的發(fā)育等[8]。胎兒大腦發(fā)育的第一個快速期是在妊娠第16至24周，最早可以推測到12周，在此階段內(nèi)大腦及腦干主要神經(jīng)發(fā)育完成，組織學表現(xiàn)為神經(jīng)細胞的倍增、分化、移行[9]。實驗研究發(fā)現(xiàn)在胚胎期缺乏TH會導致后代的腦發(fā)育出現(xiàn)不可逆的損害[10]。胎兒12周之前，甲狀腺不具備聚碘和合成TH的能力，生長發(fā)育所需要的TH完全來源于母體[8]。在胎兒20周之后，重要的神經(jīng)元都將發(fā)育成熟，甲狀腺功能逐漸成熟，能提供神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育需要的大部分TH，母體提供的TH只作為補充[10]。因此，妊娠期間母體的正常TH分泌是維持子代正常發(fā)育的重要條件。

甲狀腺疾病對母體和胎兒都有不良影響。母體妊娠期甲亢可能會增加先兆子癇、充血性心力衰竭、甲亢危象、流產(chǎn)、死胎、早產(chǎn)和胎盤早剝的危險；可能會導致胎兒甲亢、甲低、胎兒甲狀腺腫大、生長受限、低出生體重兒和畸形發(fā)生[1-11]。臨床甲減及亞臨床甲減可能導致妊娠期高血壓、胎盤早剝、產(chǎn)后出血，早產(chǎn)或流產(chǎn)的風險明顯增加；新生兒方面除了增加低出生體重、新生兒呼吸窘迫和胎兒畸形，還可能影響兒童神經(jīng)發(fā)育，出現(xiàn)后代智力下降[12]。資料表明，妊娠期甲狀腺疾病經(jīng)治療干預后可顯著改善母兒結局，所以應該足夠重視妊娠期間的甲狀腺功能[13]。妊娠期甲狀腺疾病發(fā)病隱匿，癥狀不明顯，其診斷主要依賴血清TH水平測定。

由于妊娠期TH水平不同于非妊娠期，美國ATA及我國的《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》均建議各個地區(qū)和醫(yī)院建立自己的妊娠期參考值[6-7]。本研究根據(jù)美國臨床生化學院(NABC)推薦的標準建立了我院濱州市漢族婦女妊娠期參考值，具體如下：妊娠早期TSH、FT3、FT4的參考值分別是0.25～4.18 mIU/L、3.70～6.13 pmol/L、12.66～22.36 pmol/L；妊娠中期TSH、FT3、FT4的參考值分別是0.46～4.41 mIU/L、3.53～5.90 pmol/L、10.17～18.82 pmol/L；妊娠晚期TSH、FT3、FT4的參考值分別是0.71～5.89 mIU/L、2.98～5.12 pmol/L、9.03～17.03 pmol/L。統(tǒng)計結果顯示妊娠早期FT3與非妊娠期無差異，其余均有差異。妊娠早期TSH參考值上限為4.18 mIU/L，接近4.0 mIU/L，與指南推薦接近。對TSH、FT3、FT4分析得出：妊娠早期和妊娠中期的TSH值均低于正常非妊娠期對照組，妊娠晚期TSH值高于正常非妊娠期對照組，且妊娠期間TSH整體呈上升趨勢；妊娠早期、妊娠中期、妊娠晚期FT3值均低于正常非妊娠期對照組，且整體呈下降趨勢；妊娠早期的FT4值高于正常非妊娠期對照組，妊娠中期、妊娠晚期FT4值均低于正常非妊娠期對照組，且妊娠期間FT4值整體呈下降趨勢。

隨后，為了進一步驗證建立本地區(qū)本醫(yī)院妊娠期參考值的必要性，我們對719例濱州市漢族妊娠期婦女用三種標準進行了篩查。用本研究建立的妊娠期參考值和非妊娠期參考值的篩查結果顯示，雖然對部分妊娠期甲狀腺疾病的篩查存在一致性，但對妊娠期臨床甲減、妊娠中期臨床甲亢和低甲狀腺素血癥、妊娠晚期亞臨床甲減、臨床甲亢和低甲狀腺素血癥的篩查均不存在一致性。該結果支持建立妊娠期特異的TH參考值。用本研究建立的妊娠期參考值和指南推薦的妊娠期參考值的篩查結果顯示，雖然對部分妊娠期甲狀腺疾病的篩查存在一致性，但對妊娠期臨床甲減、妊娠中期低甲狀腺素血癥的篩查不存在一致性。三種標準對妊娠各期的臨床甲減的篩查均不一致。該結果支持建立本地區(qū)本醫(yī)院妊娠期特異的TH參考值。另外，除了妊娠期臨床甲減、妊娠中期低甲狀腺素血癥外，用本研究建立的妊娠期參考值和指南推薦的妊娠期參考值對本院其他妊娠期甲狀腺疾病的篩查具有較高的一致性，均可應用。

綜上所述，各個地區(qū)和醫(yī)院應建立自己的妊娠期特異的血清TH參考值。本研究建立了我院濱州市漢族婦女妊娠期特異的TH參考值，為早期診斷和治療妊娠期甲狀腺疾病提供了臨床證據(jù)，以期減少妊娠期甲狀腺疾病的漏診和誤診，有望最大程度地改善和減少當?shù)匾蛉焉锲诩谞钕偌膊∫鸬哪竷翰涣既焉锝Y局，減少出生缺陷人口，提高當?shù)氐娜丝谒刭|。