血漿置換序貫雙重血漿分子吸附系統(tǒng)治療慢加急性乙型肝炎肝衰竭患者療效研究*

沈揚(yáng)林，譚可平，游忠嵐，陳 嬋，陸 暉，甘瓊萍，覃國(guó)琦，陸 鵬

慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure，ACLF)是在慢性病毒性肝炎或肝硬化基礎(chǔ)上，出現(xiàn)以凝血機(jī)制障礙和黃疸為主要表現(xiàn)的一組臨床癥候群[1,2]，其中以乙型肝炎病毒(HBV)感染最多見(jiàn)，是臨床最常見(jiàn)的肝病危重癥[3]。目前，國(guó)內(nèi)常用人工肝治療慢加急性乙型肝炎肝衰竭(HBV-ACLF)患者，包括血漿置換(plasma exchange，PE)和雙重血漿分子吸附系統(tǒng)(double plasma molecular absorb system，DPMAS)[4]。PE是一種中間型人工肝，采用血漿分離和置換等量新鮮冰凍血漿治療，清除炎性介質(zhì)、膽紅素和膽汁酸等內(nèi)源性毒素，還可以清除循環(huán)免疫復(fù)合物等有害的大分子物質(zhì)，有效控制病情進(jìn)展，改善機(jī)體的內(nèi)環(huán)境。但PE無(wú)法清除血漿水溶性毒素，對(duì)肝性腦病等并發(fā)癥的改善作用也有限[5]。DPMAS是采用中性大孔樹(shù)脂和離子交換樹(shù)脂兩種吸附劑聯(lián)合進(jìn)行的血漿吸附治療，可實(shí)現(xiàn)協(xié)同互補(bǔ)作用，其中陰離子交換樹(shù)脂可與膽紅素高效結(jié)合，離子交換樹(shù)脂可有效吸附與蛋白結(jié)合的毒素和炎癥介質(zhì)，達(dá)到清除炎性介質(zhì)等有害物質(zhì)，迅速減輕黃疸的目的[6]。既往有報(bào)道顯示PE序貫DPMAS治療HBV-ACLF患者療效較好[7]。本研究也對(duì)此進(jìn)行了臨床觀察，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2018年5月～2020年5月陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院和解放軍第923醫(yī)院收治的HBV-ACLF患者64例，男39例，女25例；年齡為25～68歲，平均年齡為(48.7±5.17)歲。符合肝衰竭診治指南的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]。納入患者有明確的慢性乙型肝炎病史。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重的心、肺、腎等臟器功能不全；合并甲型、丙型或戊型肝炎；合并藥物性肝損傷、酒精性或非酒精性脂肪性肝??；急性或慢性肝衰竭；合并活動(dòng)性出血或血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定；合并惡性腫瘤或心理、精神疾病。本組33例患者接受PE治療，31例患者接受PE序貫DPMAS治療，兩組性別、年齡和病情等一般資料比較無(wú)顯著性差異(P>0.05)。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核，患者及其家屬簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法 給予所有患者護(hù)肝、退黃、抗病毒、營(yíng)養(yǎng)支持和維持水電解質(zhì)平衡等常規(guī)治療。在對(duì)照組，給予PE治療，術(shù)前，常規(guī)給予異丙嗪25 mg、地塞米松5 mg肌肉注射，全程行心電監(jiān)護(hù)，密切監(jiān)測(cè)生命體征。使用優(yōu)本技術(shù)有限公司生產(chǎn)的EC-4A20型膜型血液透析機(jī)、德國(guó)Fresenius醫(yī)藥有限公司提供的Flux P2 dry血漿分離器及其配套管路，建立體外循環(huán)通路。設(shè)置血液流速為100～120 mL/min，血漿置換量為2000～3000 mL；在觀察組，行PE序貫DPMAS治療，即在PE治療結(jié)束后，使用珠海健帆生物科技有限公司提供的BS330一次性血漿膽紅素吸附器和HA330-Ⅱ一次性血液灌流器行雙重血漿吸附。間隔2～3天進(jìn)行一次，每例進(jìn)行1～4次，平均2.5次。

1.3 檢測(cè)方法 使用德國(guó)Siemens公司生產(chǎn)的ADVIA2400型全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血生化指標(biāo)；使用美國(guó)沃芬公司生產(chǎn)的ACLTOP700型全自動(dòng)血凝分析儀檢測(cè)凝血功能指標(biāo)，計(jì)算國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio，INR)；采用ELISA法檢測(cè)血清C反應(yīng)蛋白(c-reactive protein， CRP)、白介素-6(interleukin-6，IL-6，上海韻泰信息科技有限公司)；采用雙抗體夾心免疫化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清降鈣素原(procalcitonin， PCT，上海哈靈生物科技有限公司)。

2 結(jié)果

2.1兩組HBV-ACLF患者肝功能指標(biāo)比較 在治療90 d，序貫組HBV-ACLF患者死亡5例(16.1%)，PE治療組死亡14例(42.4%，P<0.05)；在治療28 d和90 d，序貫組生存的HBV-ACLF患者血清總膽紅素水平顯著低于PE治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表1)。

表1 兩組肝功能指標(biāo)比較

2.2 兩組HBV-ACLF患者血清炎癥因子水平比較 治療后，序貫組HBV-ACLF患者血清CRP、PCT和IL-6水平顯著低于PE治療組(P<0.05，表2)。

表2 兩組炎癥因子水平比較

2.3 兩組HBV-ACLF患者轉(zhuǎn)歸情況 在治療90 d，序貫組生存26例(83.9%)，死亡5例(16.1%)，死亡原因?yàn)樯舷莱鲅?例(40.0%)，肝性腦病1例(20.0%)，肺部感染1例(20.0%)，肝腎綜合征1例(20.0%)；PE組生存19例(57.6%)，死亡14例(42.4%)，死亡原因?yàn)樯舷莱鲅?例(64.3%)，肝性腦病2例(14.3%)，肺部感染2例(14.3%)，肝腎綜合征1例(7.1%，圖1)。

圖1 兩組HBV-ACLF患者Kaplan-Meier生存曲線(xiàn)

3 討論

持續(xù)的HBV感染在遇到其他致病因素時(shí)可加速患者病情發(fā)展，引起肝細(xì)胞損害，是造成肝衰竭的始動(dòng)因素。HBV-ACLF患者常因多種因素導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死，引起血清轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素升高，血清炎癥因子等有害物質(zhì)過(guò)量堆積，造成肝功能和凝血功能障礙，嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)多臟器功能衰竭，增加患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)[9,10]。抗HBV治療可有效抑制病毒復(fù)制，減少病毒在肝細(xì)胞間的傳播，使新生肝細(xì)胞避免受到HBV感染。目前，臨床多采用PE等非生物型人工肝治療HBV-ACLF患者，并取得了一定的療效[11]，但因PE治療對(duì)血清炎癥因子的清除效果較差，其治療的有效性有待進(jìn)一步提高[12,13]。本研究主要探討了采用PE序貫DPMAS治療HBV-ACLF患者的臨床療效，為臨床治療提供經(jīng)驗(yàn)依據(jù)。

本研究結(jié)果顯示，序貫組HBV-ACLF患者血清總膽紅素水平顯著下降，血清CRP、PCT和IL-6水平顯著低于PE組，說(shuō)明PE序貫DPMAS可有效改善HBV-ACLF患者肝功能，降低血清炎癥因子水平，有利于患者病情恢復(fù)。HBV-ACLF患者腸道抵抗力下降，致病菌群可通過(guò)腸粘膜進(jìn)入門(mén)靜脈系統(tǒng)，誘發(fā)機(jī)體感染，加重肝功能損害，使炎癥因子水平顯著升高[14-18]。PE可清除血漿免疫球蛋白、免疫復(fù)合物、抗體、內(nèi)毒素和炎癥介質(zhì)、膽紅素等致病的大分子物質(zhì)。PE將新鮮血漿、白蛋白、平衡液等血漿代替品回輸進(jìn)體內(nèi)，以減輕病理性損害，消除致病物質(zhì)，是常用的體外循環(huán)血液凈化方法。PE可同時(shí)補(bǔ)充生物活性物質(zhì)，有助于提高機(jī)體抗病能力[19]。DPMAS可通過(guò)吸附器特異性地吸附膽紅素，同時(shí)有效清除炎癥因子，在迅速消退黃疸的同時(shí)，快速去除大量的毒素和炎癥介質(zhì)，促進(jìn)肝功能恢復(fù)[20]。所使用的灌流吸附器吸附功能越強(qiáng)，清除能力越好。因此，PE序貫DPMAS治療可提高療效，并減少不良反應(yīng)[21]。PE聯(lián)合DPMAS治療的優(yōu)勢(shì)不僅可節(jié)約資源，性?xún)r(jià)比高，不增加操作難度和繁瑣度，而且提高清除血清膽紅素和毒素的能力，縮短治療療程。DPMAS可減少凝血物質(zhì)消耗，緩解血漿資源緊缺問(wèn)題。有報(bào)道顯示PE聯(lián)合DPMAS治療HBV-ACLF患者療效確切，可降低血清膽紅素水平，提高凝血功能，調(diào)節(jié)血清細(xì)胞因子水平[22，23]，與本研究結(jié)果基本一致，說(shuō)明PE序貫DPMAS治療可通過(guò)改善HBV-ACLF患者肝功能和凝血功能，減輕炎癥反應(yīng)，改善患者內(nèi)環(huán)境，促進(jìn)肝臟功能的恢復(fù)。

本組觀察兩組HBV-ACLF患者90 d臨床轉(zhuǎn)歸結(jié)果顯示，序貫治療組生存26例(83.9%)，死亡5例(16.1%)，其中死于上消化道出血2例(40.0%)，而PE治療組生存19例(57.6%)，死亡14例(42.4%)，死亡原因以上消化道出血(64.3%)和肺部感染(14.3%)為主，提示PE序貫DPMAS治療可明顯提高HBV-ACLF患者治療90 d生存率。HBV-ACLF患者肝功能?chē)?yán)重受損，蛋白質(zhì)合成能力和凝血功能下降，可造成出血等嚴(yán)重的并發(fā)癥。由于進(jìn)食減少，可導(dǎo)致患者營(yíng)養(yǎng)攝入不足，出現(xiàn)蛋白質(zhì)-能量營(yíng)養(yǎng)不良，增加了患者發(fā)生肺部感染的風(fēng)險(xiǎn)。臨床如何降低HBV-ACLF患者蛋白質(zhì)消耗，提高機(jī)體免疫力，降低消化道出血和肺部感染的發(fā)生率，還是需要認(rèn)真研究的。本研究以?xún)山MHBV-ACLF患者90 d生存資料建立Kaplan-Meier生存模型，并進(jìn)行Log-rank檢驗(yàn)，結(jié)果顯示，序貫治療組90 d生存率為83.9%，顯著高于PE治療組的57.6%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示PE序貫DPMAS治療可改善HBV-ACLF患者預(yù)后。既往研究顯示[24,25]，PE序貫DPMAS治療可降低血清膽紅素和細(xì)胞因子水平，改善HBV-ACLF患者總體生存率，與本研究結(jié)果基本一致。PE序貫DPMAS治療可能在改善機(jī)體內(nèi)環(huán)境方面起了一定的保護(hù)作用，能顯著提高HBV-ACLF患者生存率，在沒(méi)有更好的治療方法之前，臨床采用PE序貫DPMAS治療仍不失為一種可選擇的方案。

綜上所述，采用PE序貫DPMAS治療可改善HBV-ACLF患者肝功能，降低血清炎癥因子水平，提高近期生存率。本研究的不足之處在于樣本量不多，且未對(duì)不同肝衰竭臨床分期的乙型肝炎肝衰竭患者進(jìn)行生存期分層分析，后續(xù)仍需加大樣本量進(jìn)行深入的研究。