血小板計數(shù)與脾臟上下徑比值預測原發(fā)性膽汁性膽管炎患者并發(fā)食管胃靜脈曲張效能研究*

鐘 歡，葉 偉

食管胃靜脈曲張破裂出血(esophagogastric variceal bleeding，EVB)是門脈高壓的嚴重并發(fā)癥之一，病死率高。EVB一級預防推薦對所有肝硬化患者進行食管胃十二指腸鏡(esophagogastroduodenoscopy，EGD)篩查，以發(fā)現(xiàn)有發(fā)生EVB風險的患者[1]。原發(fā)性膽汁性膽管炎(primary biliary cholangitis，PBC)，也稱原發(fā)性膽汁性肝硬化，是一種累及肝臟匯管區(qū)膽管的自身免疫性疾病，臨床表現(xiàn)為膽汁淤積，肝組織學表現(xiàn)為肝小葉間膽管肉芽腫性破壞和進行性膽管減少。部分PBC患者可在病程早期、沒有肝硬化形成前即發(fā)生食管胃靜脈曲張(gastroesophageal varices，GOV)，甚至發(fā)生出血[2]。為避免PBC患者進行不必要的EGD檢查，本研究對我院行EGD篩查的PBC患者相關臨床指標進行了回顧性分析，應用單因素和多因素Logistic回歸分析，探討了PBC并發(fā)GOV的危險因素，應用ROC曲線評估了血小板計數(shù)與脾臟上下徑比值預測患者并發(fā)GOV的效能。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2016年1月～2020年12月南京市第二醫(yī)院住院治療的PBC患者67例，診斷根據(jù)《原發(fā)性膽汁性膽管炎診斷和治療共識(2015年)》的標準，符合下列三項中的兩項，即①反映膽汁淤積的生物化學指標，如堿性磷酸酶(ALP)升高；②血清抗線粒體抗體(AMA)或AMA-M2陽性；③肝組織病理學表現(xiàn)符合PBC。排除并發(fā)乙型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎、酒精性肝病或藥物性肝損傷、原發(fā)性肝癌，排除已接受非選擇性β受體阻滯劑、門體分流術、脾臟手術或接受內(nèi)鏡治療的患者。本研究經(jīng)我院醫(yī)學倫理委員會審核通過。

1.2 胃鏡檢查 使用Olympus H260 型電子胃鏡檢查，按食管靜脈曲張形態(tài)及出血危險程度分為輕、中、重3級：輕度(G1)，食管靜脈呈直線形或略有迂曲，無紅色征；中度(G2)，食管靜脈呈直線形或略有迂曲，有紅色征或食管靜脈呈蛇形迂曲隆起，但無紅色征；重度(G3)，食管靜脈呈蛇形迂曲隆起，且有紅色征或食管靜脈呈串珠狀、結(jié)節(jié)狀或瘤狀(不論是否有紅色征)[1]。

1.3 肝臟硬度檢測(liver stiffness measurement，LSM) 使用法國Echosens公司生產(chǎn)的FibroScan診斷儀檢測。

1.4 肝活檢 經(jīng)B超引導定位，使用美國巴德 MG15-22 型全自動活檢穿刺槍負壓吸取肝組織，參照《肝纖維化診斷及療效評估共識》作出病理學診斷。

1.5 Mayo評分 計算公式為：R=0.871×ln[0.058×膽紅素(μmol/L)]-2.53×ln[0.1×白蛋白(g/L)]+0.039×年齡(歲)+2.38×ln凝血酶原時間(s)+0.859×水腫程度計分(無水腫者計0分，存在水腫、應用利尿劑可緩解者計0.5分，存在水腫、應用利尿劑不緩解者計1分)。

1.6 多普勒超聲檢查 使用美國 Celogiq 彩色多普勒超聲診斷儀，測量門靜脈(portal vein，PV)直徑和脾臟上下徑。血小板計數(shù)/脾臟上下徑比值(platelet count-to-spleen length ratio， PSR)計算公式為：PSR=血小板計數(shù)/脾臟上下徑比值(單位：×109/L/mm)。

2 結(jié)果

2.1 有與無GOV患者一般資料比較 經(jīng)胃鏡檢查，在67例PBC患者中，發(fā)現(xiàn)存在GOV者27例(輕度7例，中度7例，重度13例)，無GOV者40例。兩組血清ALB、Mayo評分、PV直徑、脾臟上下徑和PSR差異有統(tǒng)計學意義(P均<0.001，表1)。

表1 有與無GOV的PBC患者臨床指標比較

2.2 不同肝纖維化程度患者GOV發(fā)生情況 本組有32例患者進行了肝穿刺活檢，肝纖維化S1～2期23例，其中存在GOV者3例；S3～4期9例，其中存在GOV者3例(Fisher 確切概率計算，P=0.203)。

2.3 LSM聯(lián)合PLT計數(shù)預測PBC患者并發(fā)GOV的效能 在33例接受了LSM檢查的患者中，LSM <20 kPa 和 PLT>150 ×109/L者13例，其中無發(fā)生GOV病例，而在20例LSM>20 kPa 或 PLT<150 ×109/L患者中，發(fā)生GOV者9例(Fisher 確切概率計算，P=0.004)。以LSM>20 kPa為截斷點，其預測發(fā)生GOV的靈敏度、特異度和準確度分別為100.0%、54.2%和66.7%。

2.4 危險因素分析 單因素分析發(fā)現(xiàn)血清ALB、PT、Mayo評分、PV直徑和PSR均有統(tǒng)計學意義；多因素分析提示PSR是PBC患者并發(fā)GOV的獨立危險因素。

2.5 PLT計數(shù)和PSR評估PBC患者并發(fā)GOV的效能 PLT計數(shù)和PSR預測的ROC曲線下面積(AUC)分別為0.931和0.932。以各自最佳截斷點為預測標準，即PLT<92×109/L或PSR<0.734×109/L/mm，其診斷效能見表3。經(jīng)Fisher精確概率計算，提示PSR預測的靈敏度更高(P<0.001，圖1)。

表3 PLT計數(shù)與PSR預測GOV的效能(%)比較

圖1 各指標預測PBC患者并發(fā)GOV的效能

3 討論

區(qū)別于病毒性肝炎、酒精性肝炎等病因所致肝硬化門脈高壓癥，PBC因其特異性的組織學改變，使其在未達到病理學診斷肝硬化標準的情況下即可出現(xiàn)顯著的門脈高壓[3]。國外一項研究顯示，約45%血清膽紅素正常的患者和72%組織學無肝硬化的PBC患者存在門脈高壓，34%存在高風險門靜脈高壓癥(HVPG>12 mmHg)[4]。本研究在32例行肝穿刺活檢的患者中，未達到肝硬化標準的有30例，其中5例發(fā)生GOV，且S3～4與S1～2的患者發(fā)生GOV的比例無統(tǒng)計學差異，提示PBC患者在未達到肝硬化診斷標準前即可出現(xiàn)門脈高壓癥的表現(xiàn)。

有研究表明PBC并發(fā)GOV者預后差[5]，因此早期篩查極為重要。非侵入性檢查在GOV的篩查和診斷中有一定的價值[6]。Baveno VI標準指出：LSM <20 kPa 和 PLT>150 ×109/L的代償期進展性慢性肝病(cACLD)患者可以不行EGD篩查。有研究顯示Baveno VI標準可以用于篩查PBC患者是否并發(fā)GOV，可節(jié)省約30%～40%的EGD檢查，假陰性率為0%[7]。在本研究中，33例患者行LSM檢查，按照Baveno VI標準可避免61.9%不必行EGD篩查，且未遺漏GOV患者。但需要注意的是，LSM檢測在PBC患者可能不準確，一些肝臟LSM水平相似的患者其門脈壓力已經(jīng)較高[8]。同時，本研究發(fā)現(xiàn)LSM 用于評估PBC患者是否并發(fā)GOV偏差較大，LSM最低為7.5 kPa，但卻出現(xiàn)了GOV。本研究結(jié)果顯示以Baveno VI標準用于預測PBC患者是否并發(fā)GOV的準確度較低。

有研究報道發(fā)現(xiàn)Mayo評分≥4.5、白蛋白<40g/l、TBIL>20μmol/l等指標是預測PBC患者發(fā)生靜脈曲張的獨立危險因素[9]，其他指標例如凝血酶原時間、透明質(zhì)酸、Ⅳ 型膠原等也與GOV的發(fā)生存在一定的相關性，但準確性均較差[10,11]。本研究顯示GOV組與無GOV組Mayo評分和血清白蛋白水平有顯著性差異，而血清膽紅素水平無顯著差異，但這些指標預測GOV發(fā)生的準確性均較差，推測其原因可能是PBC早期在無明顯肝功能受損時即可發(fā)生GOV，也可能是肝功能相關指標在臨床上容易受到治療的影響而變化較大。

門脈高壓導致脾功能亢進癥，PLT計數(shù)降低與門脈高壓嚴重程度有一定的相關性。一項探索無創(chuàng)指標預測全因(包含PBC)肝硬化患者發(fā)生GOV的Cochrane研究結(jié)果顯示，PLT計數(shù)的截斷點為140～150×109/L，其預測GOV的敏感度為71%，特異度80%[12]。國內(nèi)相關研究顯示PLT計數(shù)<149×109/L預測PBC患者GOV的敏感度為84.4%，特異度為85.4%[13]。PLT計數(shù)<96.5×109/L對應的敏感度為80.6%，特異度為92.0%[9]。本研究中PLT計數(shù)預測GOV的最佳截斷點為92×109/L，其敏感度為88.9%，特異度87.5%。該標準可節(jié)省95.0%患者不必進行EGD檢查，但遺漏了11.1%患者可能存在GOV，其中包含1例重度GOV?？傮w來看，PLT計數(shù)用于預測PBC患者是否并發(fā)GOV有一定的可行性，臨床上需注意排除腫瘤、血栓和血液系統(tǒng)疾病等對PLT計數(shù)的影響。同時，PLT計數(shù)用于預測有可能遺漏中高危GOV患者的風險。研究顯示將脾臟大小與 PLT計數(shù)和LSM結(jié)合起來可提供精確的數(shù)據(jù)預測GOV的存在[14,15]。本研究顯示PSR<0.734×109/L/mm預測GOV的敏感度為92.6%，特異度87.5%，優(yōu)于PLT計數(shù)<92×109/L(Fisher精確概率法，P<0.001)，且未遺漏中重度GOV患者。該預測方法應用簡單，臨床較易獲得，可避免更多不必要的EGD篩查。

除本文所涉及的相關指標外，脾臟硬度可有效預測慢性肝病肝硬化患者GOV程度[16,17]， 但需要注意其他多種病理學變化導致脾臟硬度偏高，如充血、脾靜脈血流阻力增加、血管生成和纖維化等[18]。增強CT、影像組學算法也可應用于門靜脈壓力的檢測和診斷GOV的存在[19,20]。但這些指標在實際操作應用過程中仍未被普及。本研究顯示以PSR<0.734×109/L/mm為截斷點可用于PBC患者是否并發(fā)GOV的篩查，節(jié)省了不必要的EGD檢查。該方法簡單易行，準確度較高，便于臨床應用，值得進一步研究。