格卡瑞韋/哌侖他韋治療基因1b型慢性丙型肝炎患者療效及安全性分析*

胡春霞，楊嬌楠，張豐曉，胡敬華

慢性丙型肝炎(CHC)是由于感染丙型肝炎病毒(HCV)所致的慢性傳染性肝病。據(jù)相關(guān)研究報道[1，2]，全球每年死于CHC相關(guān)性疾病患者約有40萬人左右。聚乙二醇干擾素-α是臨床上常用的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，其對病毒具有較強的抑制和清除作用，治療CHC患者效果較好，但仍有部分患者在接受α-干擾素治療后效果差，亟需尋求更為有效的治療方法。格卡瑞韋/哌侖他韋是一種泛基因型新型直接抗病毒藥物(DAAs)，包含100 mg非結(jié)構(gòu)蛋白NS3/4A蛋白酶抑制劑格卡瑞韋和40 mg NS5A蛋白酶抑制劑哌侖他韋[3]。研究表明[4，5]，格卡瑞韋/哌侖他韋治療CHC患者持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率(SVR)可高達95%～100%，其治療基因1b型CHC患者成本-效益優(yōu)勢較高。本研究應(yīng)用格卡瑞韋/哌侖他韋治療基因1b型CHC患者，觀察了療效及安全性情況，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2019年7月～2020年8月周口市中心醫(yī)院收治的基因1b型CHC患者138例，男94例，女44例；年齡為27～56歲，平均年齡為(46.7±8.2)歲。體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)為19.5～26.2 kg/m2，平均為(24.4±6.7)kg/m2。符合《丙型肝炎防治指南(2019年版)》[6]的診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)基因芯片法[7]檢測HCV基因分型為1b型，無肝硬化，均為初治患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：HCV基因型無法確定或其他HCV基因型感染、合并其他類型肝炎病毒感染、存在心、腦、肺、腎等重要臟器嚴重病變、肝硬化或肝癌、合并其他惡性腫瘤、不配合治療或依從性差、中途放棄治療、妊娠或哺乳期婦女、有肝部手術(shù)史。本研究經(jīng)周口市中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)同意，患者或其家屬簽署知情同意書。采用隨機數(shù)字表法將患者分為兩組，兩組性別、年齡、BMI、病毒載量和病情等基線資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，表1)。

表1 兩組基線資料比較

1.2 治療方法 給予69例患者格卡瑞韋/哌侖他韋(加拿大AbbVie Corporation公司，國藥準(zhǔn)字H20190035)3片口服，1次/d，連續(xù)治療12 w；給予另69例患者聚乙二醇干擾素-α2b注射劑(廈門特寶生物工程股份有限公司，國藥準(zhǔn)字S20174005)180μg皮下注射，1次/w，給予利巴韋林片(新鄉(xiāng)市常樂制藥有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H20180017)0.3口服，3次/d，連續(xù)治療12 w。在治療結(jié)束后，隨訪12 w。

1.3 血液和血清檢測采集 清晨空腹靜脈血3 mL，加入EDTA-K2抗凝真空管，3500 r/m離心15 min，分離血清，置于-20℃冰箱保存待測。使用濟南澤凱醫(yī)療器械有限公司生產(chǎn)的URIT-8401型全自動生化分析儀檢測天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)和總膽紅素(TSB)水平(試劑盒購于東北制藥集團股份有限公司)[8]；使用羅氏702血常規(guī)分析儀檢測白細胞(WBC)和血小板(PLT)計數(shù)；常規(guī)檢測血清HCV RNA。

1.4 療效評估 觀察病毒學(xué)應(yīng)答率，其中快速病毒學(xué)應(yīng)答(RVR)為接受治療4 w時血清檢測不到HCV RNA；治療結(jié)束時病毒學(xué)應(yīng)答(ETVR)為治療結(jié)束時檢測不到HCV RNA；SVR為治療結(jié)束后隨訪12 w時檢測不到HCV RNA。

2 結(jié)果

2.1 兩組肝功能指標(biāo)變化的比較 在治療結(jié)束時，DAA組血清ALT和AST水平顯著低于PR組，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，表2)。

表2 兩組肝功能指標(biāo)比較

2.2 兩組病毒學(xué)應(yīng)答率比較 DAA組RVR、ETVR和SVR顯著高于PR組，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，表3)。

表3 兩組病毒學(xué)應(yīng)答率(%)比較

2.3 兩組血常規(guī)變化的比較 在治療過程中，DAA治療組WBC和PLT計數(shù)顯著高于PR治療組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，表3)。

表3 兩組血細胞計數(shù)比較

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 在治療期間，DAA組出現(xiàn)頭痛2例，腹脹1例，疲勞1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為5.8%；PR組出現(xiàn)發(fā)熱52例，白細胞減少35例，血小板減少15例，惡心2例，皮疹2例，頭痛2例，發(fā)生不良反應(yīng)58例(84.1%)。DAA組不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于PR組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(x2=24.53，P<0.001)。

3 討論

我國CHC患者約為950萬左右，數(shù)量龐大，其中基因1b型占感染患者的65%左右[9，10]。CHC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案為聚乙二醇干擾素-α聯(lián)合利巴韋林治療，但該治療方案SVR不滿意，約為65%左右。由于部分患者耐受性差或存在禁忌證等無法接受治療，導(dǎo)致抗病毒治療CHC患者的總體效果不甚理想，還有待進一步的提高[11]。在基因1b型無肝硬化的CHC初治和經(jīng)治患者應(yīng)用格卡瑞韋/哌侖他韋治療效果具有十分重要的臨床意義[12]。

研究表明，當(dāng)肝細胞發(fā)生病毒感染出現(xiàn)變性、壞死時，可導(dǎo)致肝功能損害[13]。本研究在HCV基因1b型CHC患者，給予格卡瑞韋/哌侖他韋治療可有效改善肝功能指標(biāo)。應(yīng)用直接抗病毒藥物治療能夠有效降低CHC患者血清ALT和AST水平[14,15]。在基因1b型CHC患者，使用格卡瑞韋/哌侖他韋方案進行治療對血常規(guī)無明顯的影響。在抗病毒治療后，CHC患者SVR較高，可能與抑制了病毒復(fù)制有關(guān)。格卡瑞韋/哌侖他韋作為一種泛基因型的新型DAA藥物，可通過抑制HCV逆轉(zhuǎn)錄酶的活性抑制HCV復(fù)制，進而有效發(fā)揮其抗病毒的治療效果。應(yīng)用本研究治療方案對該類患者進行治療可提高ETVR和SVR，與有關(guān)報道[16-18]結(jié)果相接近。新型DAA藥物的應(yīng)用使對CHC患者的治療進入了新時代，該治療方案用于治療CHC患者，包括基因1b型，具有一定的優(yōu)勢，如治療周期短、適用范圍廣、治愈率高且不良反應(yīng)相對較低等[19，20]。新型DAA藥物是近年來發(fā)展起來的治療CHC患者的新型藥物，能夠靶向抑制HCV蛋白酶或其它位點，同時還能夠特異性地抑制病毒復(fù)制[21，22]。目前，臨床上已有索磷布韋、達拉他韋和格卡瑞韋等多種新型DAA藥物，其中格卡瑞韋/哌侖他韋對所有基因型感染的CHC患者均適用，但在治療不同基因型CHC患者時，可能在藥物用法、用量和療程等方面仍需要進一步明確，臨床應(yīng)用該類藥物時仍需明確患者感染病毒基因型，以便有針對性地進行合理、有效的治療[23，24]。格卡瑞韋/哌侖他韋作為一種新型直接抗病毒藥物，在治療1b型CHC患者成本-效果優(yōu)勢較高。在特定情景下，與應(yīng)用艾爾巴韋/格拉瑞韋治療方案比，應(yīng)用格卡瑞韋/哌侖他韋具有較好的經(jīng)濟優(yōu)勢。本研究還發(fā)現(xiàn)采用格卡瑞韋/哌侖他韋治療基因1b型CHC患者不良反應(yīng)發(fā)生率很低，而應(yīng)用聚乙二醇干擾素-α的不良反應(yīng)較多。據(jù)有關(guān)研究表明[25-28]，格卡瑞韋/哌侖他韋因不良事件而停止治療的患者占全部治療患者的0.1%左右，其中頭痛、疲勞為該類藥物治療過程中較為常見的不良反應(yīng)，其發(fā)生率可能>10%。本研究結(jié)果進一步證實應(yīng)用格卡瑞韋/哌侖他韋方案治療CHC患者對機體的不良反應(yīng)較小，患者耐受性較好。我們通過對臨床治療經(jīng)驗進行總結(jié)，認為在應(yīng)用格卡瑞韋/哌侖他韋治療CHC患者時，應(yīng)注意以下幾個方面的問題：①該藥物主要用于治療初治且無肝硬化的患者；②文獻報道該藥物聯(lián)合可用于治療不同基因型(1～6型)感染者，但治療前仍建議進行病毒基因型分型鑒定，因為不同基因型感染患者可能存在一定的應(yīng)答差異[29]。

綜上所述，使用格卡瑞韋/哌侖他韋進行治療基因1b型CHC患者效果良好，且較為安全可靠。對于無肝硬化的CHC患者，由于該類藥物的泛基因有效性，治療不同基因型感染者可能都有效，但需要進一步明確其用量、用法和療程，及時處理在治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)問題。在治療過程中，及時監(jiān)測療效，加強患者治療依從性，是保證治療獲得良好療效的保證。在治療前，應(yīng)該認真甄別病情，選擇合適的治療方案。