血清低水平丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶的HBV感染者臨床特征分析*

嚴兆蘭，祖紅梅，蔡長霞，魏 巍

慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)是危及全球人類健康的重大公共衛(wèi)生問題[1-3]。HBV感染為一復雜的過程，通常是感染者免疫系統(tǒng)與病毒相互作用，誘發(fā)疾病。國內(nèi)CHB患者常以垂直傳播，即母嬰傳染感染多見。通常，多數(shù)感染者會長期處于血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase，ALT)低水平的狀態(tài)，系處于免疫耐受期，這些群體被認為是慢性HBV攜帶者[4，5]。CHB患者病情進展可能受病毒載量、病毒基因型和機體免疫功能狀態(tài)的影響[6，7]。目前，現(xiàn)有CHB相關(guān)指南中對抗病毒治療的適應證為血清ALT≥2×正常值上限(ULN)者，而對于血清ALT處于2×ULN以下的低水平狀態(tài)感染者，則不推薦抗病毒治療。多項研究報道稱28%～37% 血清ALT低水平HBV感染者存在肝組織學改變，即存在肝組織炎癥壞死或/和肝纖維化。如果不進行肝活檢檢查，這部分“患者”可能會遺漏了抗病毒治療的機會，對預后產(chǎn)生不良影響[8，9]。本研究旨在分析血清ALT低水平的HBV感染者臨床特征，為尋求進一步處理，提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2017年1月～2021年3月我科診治的HBV感染者226例，男性146例，女性80例；平均年齡為(34.6±8.4)歲。診斷符合《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》的標準[10]，納入人群血清ALT<2×ULN，既往未予以抗病毒治療，3個月內(nèi)未使用過降低肝酶藥物。排除標準：合并其他嗜肝病毒感染、合并酒精性肝病或非酒精性脂肪性肝病或自身免疫性肝病，排除經(jīng)影像學檢查提示存在肝硬化、合并肝臟或其他部位惡性腫瘤，排除妊娠或哺乳期婦女。本研究經(jīng)我院醫(yī)學倫理委員會審核通過。

1.2 血液和血清檢測 使用日本Sysmex公司生產(chǎn)的Sysmex 2100型血細胞分析儀檢測血常規(guī)；使用瑞士Roche公司生產(chǎn)的Cobas ISE800型生物化學分析儀檢測血生化指標；使用瑞士Roche公司生產(chǎn)的Cobas AmpliPrep / Cobas TaqMan 48系統(tǒng)及其配套試劑檢測血清HBV DNA水平(檢測下限為12 copies/ml)。

1.3 肝活檢 在超聲引導下施行肝穿刺活檢，使用MC1816型18 G一次性全自動肝活檢針(Bard公司，美國)。穿刺獲得肝組織長度超過1.5 cm，用10%甲醛溶液固定、石蠟包埋，行HE染色、網(wǎng)狀纖維染色和Masson染色，由本院病理科醫(yī)師獨立閱片，采用Scheuer評分系統(tǒng)評價肝纖維化分期(F0～F4期)，采用組織學活動指數(shù)(HAI)評價肝組織炎癥活動度分級(G0～G4級)。將肝組織炎癥活動度分級或肝纖維化分期≥G2S2定義為顯著性肝組織學病變。

2 結(jié)果

2.1 肝組織學檢查情況 在226例HBV感染者中，經(jīng)肝組織學檢查，發(fā)現(xiàn)顯著肝組織病變104例，非顯著肝組織病變122例。

2.2 兩組臨床資料比較 按照血清ALT<40 U/L臨床診斷為HBV攜帶者125例，將血清ALT水平>40 U/L診斷為CHB患者101例；CHB患者男性、顯著肝組織學病變、血清AST水平、肝組織纖維化分期和炎癥活動度分級顯著高于HBV攜帶者(P<0.05，表1)。

表1 兩組臨床資料比較

2.3 顯著與非顯著肝組織學病變患者臨床資料比較 顯著組血清HBV DNA、PLT、ALT、AST、肝肝組織纖維化分期和炎癥活動度分級等與非顯著組比差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05，表2)。

表2 顯著與非顯著肝組織病變患者臨床資料比較

3 討論

本研究表明在血清ALT低水平的HBV感染者中近一半(46.0%)存在顯著肝組織學病變。在所納入的研究對象中發(fā)現(xiàn)血清ALT輕度升高比血清ALT正常者存在更多的肝組織學改變病例，血清AST水平升高者更多的也已存在顯著的肝纖維化和肝組織炎癥活動狀態(tài)。本研究還發(fā)現(xiàn)血清HBV DNA和外周血PLT計數(shù)也均與顯著肝組織學病變存在顯著性相關(guān)。

先前的研究報道與我們的研究結(jié)論是相似的。在血清ALT低水平的CHB患者中，37%患者肝活檢檢查結(jié)果提示存在顯著性纖維化和炎癥表現(xiàn)，對于40歲以上的血清ALT高水平HBV感染者需要考慮肝活檢[11]。不過，另一項回顧性研究報道稱在血清ALT低水平的CHB患者中顯著肝組織學改變病例是少見的[12]。該研究與其他眾多報道結(jié)論不一致的原因可能的解釋是由于年齡和機體免疫功能狀況存在差異。先前研究證實血清HBV DNA水平與CHB患者肝細胞癌和肝硬化的發(fā)生相關(guān)，而后者與血清ALT水平、HBV基因型和HBeAg狀態(tài)無關(guān)[13]。CHB患者病情階段是動態(tài)變化的，從早期免疫耐受期發(fā)展到后期免疫活動期，血清HBV DNA減少可能是免疫系統(tǒng)活性增強的重要標志，免疫系統(tǒng)功能活性增強的持續(xù)時間越長，肝臟炎癥活動度和肝纖維化風險就越高[14-16]。本研究發(fā)現(xiàn)顯著肝組織學改變相對于非顯著HBV感染者，血清HBV DNA水平顯著下降，而前者肝纖維化分期和肝組織炎癥活動度分級均明顯高于后者，這些結(jié)果也驗證了前者處于免疫系統(tǒng)功能活性增強狀態(tài)。既往研究證實，對于HBeAg陰性、血清ALT低水平的CHB患者的確很少出現(xiàn)肝臟疾病組織學上的顯著變化[17-19]。然而，有研究稱在年齡偏大和血清ALT較高水平的CHB患者，血清HBeAg陽性可能表明免疫清除失敗，從而導致肝纖維化發(fā)生的風險更高[20-22]。對于血清ALT處于低水平和HBsAg陽性的CHB患者，每隔半年需要評估血清ALT和HBV DNA水平變化，建議必要時行肝活檢檢查和給予抗病毒治療[23]。另外，我們發(fā)現(xiàn)血清ALT正常組和血清ALT輕度升高組外周血PLT計數(shù)并無顯著性差異。在血清ALT輕度升高的CHB患者血清GGT水平和外周血PLT計數(shù)均與顯著肝組織學改變存在顯著性相關(guān)，而在血清ALT正常者僅有外周血PLT計數(shù)與肝病病情顯著相關(guān)[24]。先前研究表明外周血PLT計數(shù)減少與肝纖維化的進展密切有關(guān)，主要原因是CHB患者可能存在導致血小板生成素減少的原因[25]。

綜上所述，對于血清ALT低水平的HBV感染者，多數(shù)人群已經(jīng)存在顯著的肝組織炎癥和不同程度的肝纖維化。在臨床實踐中，需要觀察有意義的線索，及時進行肝組織病理學檢查，以評估病情，及時給予抗病毒治療，以利于改善預后。