兒童初發(fā)1 型糖尿病伴不同程度糖尿病酮癥酸中毒與甲狀腺功能相關(guān)性研究

蔣明玉 尹小琴 李 嬪

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院內(nèi)分泌遺傳代謝科（上海 200062）

1型糖尿?。╰ype 1 diabetes mellitus，T1DM）是兒童糖尿病最主要的類型，由于胰島β 細(xì)胞破壞、胰島素分泌絕對(duì)缺乏所致，具有酮癥傾向，需要終身依賴胰島素治療。糖尿病酮癥酸中毒（Diabetic ketoacidosis，DKA）是兒童T1DM最常見的并發(fā)癥，以發(fā)病急、病情重、變化快為特點(diǎn)，主要表現(xiàn)為高血糖、酮體堆積和代謝性酸中毒[1-2]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在兒童T1DM中有15.0%～67.0%表現(xiàn)為DKA[3]，病死率達(dá)2.0%[4]。隨著對(duì)糖尿病研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)糖尿病患者體內(nèi)甲狀腺激素的分泌也存在異常情況，甲狀腺激素的減少可導(dǎo)致葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4（glucose transporter 4，GLUT4）在質(zhì)膜上的移位受損，以及肝臟葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（glucose transporter 2，GLUT2）的下調(diào)，從而影響糖尿病的進(jìn)程及其并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展[5-7]。DKA 作為糖尿病急性并發(fā)癥，在成人中?？砂榘l(fā)出現(xiàn)甲狀腺激素水平的異常，以非甲狀腺疾病綜合征（non-thyroidal illness syndrome，NTIS）最為常見[8]。本文旨在分析初發(fā)T 1 DM 患兒的血清甲狀腺激素水平和功能的變化，探討糖尿病嚴(yán)重程度與甲狀腺功能狀態(tài)的相關(guān)性，為臨床診治提供依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性分析2015年1月至2020年12月上海交通大學(xué)附屬兒童醫(yī)院內(nèi)分泌遺傳代謝科收治的167例初發(fā)T 1 DM 患兒的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡1～12歲；②均經(jīng)臨床確診為初發(fā)T1DM；③所有病例均符合世界衛(wèi)生組織（WHO）關(guān)于T1DM的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有甲狀腺疾病病史；②服用調(diào)節(jié)甲狀腺功能藥物者；③合并嚴(yán)重的心、肝、腎及結(jié)締組織疾病等。

DKA 診斷采用2009 年中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組兒童DKA 診療標(biāo)準(zhǔn)：血糖＞11.1 mmol/L，pH值＜7.3或HCO-3＜15mmol/L，血酮體或尿酮體陽性[10]。

按酮癥的疾病程度分為，將DKA分為輕度DKA組（pH值＜7.3或HCO-3＜15 mmol/L）、中度DKA組（pH值＜7.2或HCO-3＜10 mmol/L）和重度DKA組（pH值＜7.1或HCO-3＜5 mmol/L）。根據(jù)甲狀腺功能不同分為下列6組，甲狀腺功能正常（euthyroid）組：游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine，F(xiàn)T3）、游離甲狀腺素（free thyroxine，F(xiàn)T4）和促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）在正常參考值范圍之內(nèi)；非甲狀腺病態(tài)綜合征（non-thyroidal illness syndrome，NTIS）組：FT3低于正常參考值，F(xiàn)T4和TSH 正?；蚱?；亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)癥（subclinical hyperthyroidism）組：TSH低于正常參考值，F(xiàn)T3和FT4在正常參考值范圍之內(nèi)；亞臨床甲狀腺功能減退癥（subclinical hypothyroidism）組：TSH高于正常參考值，F(xiàn)T3和FT4在正常參考值范圍之內(nèi)；甲狀腺功能亢進(jìn)癥（hyperthyroidism）組：TSH低于正常參考值，F(xiàn)T3和（或）FT4高于正常參考值；甲狀腺功能減退癥（hypothyroidism）組：TSH高于正常參考值，F(xiàn)T3和（或）FT4低于正常參考值。

本研究獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（編號(hào)：2021R079-E01）

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 收集患兒一般情況包括性別、年齡、身高、體質(zhì)量、前驅(qū)感染史、從出現(xiàn)癥狀到確診的時(shí)間，實(shí)驗(yàn)室檢查包括甲狀腺功能[FT3、FT4、總?cè)饧谞钕僭彼幔╰otal triiodothyronine，TT3）、總甲狀腺素（total thyroxine，TT4）、TSH]，血常規(guī)[白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、中性粒細(xì)胞百分比（NE%）、紅細(xì)胞壓積（HCT）]，血?dú)夥治觯╬H 值、），入院血糖，糖化血紅蛋白（HbA1c），空腹C肽，電解質(zhì)，血脂[膽固醇、三酰甘油、HDL-C（高密度脂蛋白膽固醇）、LDL-C（低密度脂蛋白膽固醇）]等。

1.2.2 標(biāo)本檢測 采用血細(xì)胞分析儀及血?dú)夥治鰞x分別檢測血常規(guī)、血?dú)夥治?，葡萄糖氧化酶法測定血糖，化學(xué)發(fā)光法檢測FT3、FT4、TT3、TT4、TSH及C肽，高效液相色譜法檢測HbA1c，全自動(dòng)生化分析儀檢測甘油三酯、膽固醇、HDL-C 及LDL-C。血常規(guī)、血糖及血?dú)夥治龅臋z測均采集入院時(shí)末梢指血，甲狀腺功能、甲狀腺抗體、HbA1c、C肽及血脂的檢測均抽取入院第2天清晨空腹靜脈血。

1.2.3 評(píng)價(jià)指標(biāo) 身高標(biāo)準(zhǔn)差積分（height standard deviation scores，HtSDS）=（實(shí)測身高值—同年齡同性別身高中位數(shù)）/同年齡同性別身高的標(biāo)準(zhǔn)差；體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)差積分（weight standard deviation scores，WtSDS）=（實(shí)測體質(zhì)量值—同年齡同性別體質(zhì)量中位數(shù)）/同年齡同性別體質(zhì)量的標(biāo)準(zhǔn)差[11]；體質(zhì)指數(shù)（BMI）=體質(zhì)量（kg）/身高2（m2）；陰離子間隙（AG）=[Na+]-[Cl-]-[HCO-3]。FT3參考值范圍3.58～6.92 pmol/L，F(xiàn)T4參考值范圍9.60～14.50 pmol/L，TT3參考值范圍1.34～3.70 nmol/L，TT4參考值范圍64.30～158.70 nmol/L，TSH參考值范圍0.90～4.00 μIU/mL，甘油三酯參考值范圍0～1.70 mmol/L，總膽固醇參考值范圍0～5.72 mmol/L，HDL-C 參考值范圍0.90～1.55 mmol/L，LDL-C參考值范圍0～3.12 mmol/L。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用 SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布的以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，多組間比較采用單因素方差分析，進(jìn)一步兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)，兩組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的以中位數(shù)（P25～P75）表示，組間比較采用Kruskal -WallisH秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（百分比）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法檢驗(yàn)。兩變量相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)或Spearman秩相關(guān)。采用多元線性逐步回歸分析初發(fā)T1DM患兒血清FT3水平的相關(guān)因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 T1DM伴不同程度DKA組各項(xiàng)觀察指標(biāo)比較

167例初發(fā)T1DM患兒中，男81例、女86例，中位年齡6.5（4.0～9.9）歲，中位病程14.0（7.0～28.0）d。非DKA 組104 例、輕度DKA 組20 例、中度DKA 組16例、重度DKA組27例。

四組間FT3、TT3、TT4、WBC、NE%、pH 值、AG 及血糖水平的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。其中各DKA 組FT3、TT3、TT4、pH 值及顯著低于非DKA 組，而AG、血糖水平顯著高于非DKA 組；重度DKA 組的WBC、NE%顯著高于其他三組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 T1DM伴不同程度DKA組各項(xiàng)觀察指標(biāo)比較

2.2 各組不同甲狀腺功能狀態(tài)的分布情況

167例初發(fā)T1DM1患兒中，甲狀腺功能正常92例（55.1%），NTIS 52例（31.1%），亞臨床甲狀腺功能減退癥10例（6.0%），亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)癥6例（3.6%），甲狀腺功能減退癥3例（1.8%），甲狀腺功能亢進(jìn)癥4例（2.4%）。

不同嚴(yán)重程度DKA 組之間的甲狀腺功能狀態(tài)分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），非DKA 組甲狀腺功能正?；純罕壤^高，NTIS比例較低。見表2。

表2 不同嚴(yán)重程度DKA組甲狀腺功能分布情況[n (%)]

2.3 初發(fā)T1DM患兒血清FT3水平的相關(guān)因素分析

分析T 1 DM 患兒血清中FT3水平與WBC、NE%、pH值、AG及血糖水平的相關(guān)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)T3水平與pH值（r=0.30，P＜0.001）、（r=0.36，P＜0.001）呈正相關(guān)，與AG（rs=-0.36，P＜0.001）、血糖水平（r=-0.26，P=0.001）呈負(fù)相關(guān)。

以FT3水平為因變量，相關(guān)性分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)作為自變量，行多元線性逐步回歸分析，結(jié)果顯示，AG、血糖與FT3水平存在顯著負(fù)相關(guān)性（P＜0.01），AG 和血糖水平越高，則FT3水平越低。見表3。

表3 血清FT3影響因素的多元線性逐步回歸分析

3 討論

T 1 DM 可因炎癥應(yīng)激、胰島素分泌不足、代謝紊亂等多種因素，直接或間接地影響下丘腦-垂體-甲狀腺軸，從而影響甲狀腺激素的合成[12-13]。流行病學(xué)資料顯示，糖尿病患者甲狀腺功能異常的發(fā)生率是非糖尿病患者的2～3倍[14]，并且大多數(shù)糖尿病患者的甲狀腺激素水平主要表現(xiàn)為FT3水平降低[15]。本研究發(fā)現(xiàn)，兒童初發(fā)T1DM伴DKA組FT3、TT3及TT4顯著低于非DKA 組，提示臨床上處理DKA 時(shí)，需要注意篩查甲狀腺功能。糖尿病患者因代謝紊亂、白細(xì)胞趨化功能及吞噬功能減弱、蛋白質(zhì)代謝負(fù)平衡等易發(fā)生感染，一旦感染，由于胰島素和升糖激素分泌雙重障礙，同時(shí)合并脂肪代謝紊亂，最終造成DKA 的發(fā)生[16-17]。本研究結(jié)果顯示，重度DKA 組T1DM患兒的WBC、NE%水平明顯高于其他各組，提示前驅(qū)感染更容易誘發(fā)重度DKA。

一些嚴(yán)重的急、慢性全身性疾病而并非甲狀腺自身疾病導(dǎo)致的甲狀腺激素水平發(fā)生變化稱為NTIS，亦稱為正常甲狀腺病態(tài)綜合征或低T3綜合征[18]。實(shí)驗(yàn)室檢查主要特征為血清TT3、FT3水平下降，TT4、FT4水平正?；蛳陆?，反三碘甲狀腺原氨酸（rT3）升高，TSH 釋放減少或正常。從機(jī)制上分析，下丘腦-垂體-甲狀腺軸的負(fù)反饋受損、脫碘酶活性的改變、甲狀腺結(jié)合球蛋白降低、炎癥因子的參與、氧化應(yīng)激與抗氧化系統(tǒng)功能失調(diào)等在NTIS的發(fā)生過程中起到了重要作用[19-22]。本研究發(fā)現(xiàn)糖尿病伴DKA的嚴(yán)重程度與不同甲狀腺功能狀態(tài)相關(guān)，與非DKA 組相比，各DKA 組NTIS 的發(fā)生率均較高。臨床上出現(xiàn)NTIS時(shí)是否需要補(bǔ)充甲狀腺激素治療，目前尚未達(dá)成一致。有學(xué)者認(rèn)為，對(duì)合并有NTIS的患者補(bǔ)充甲狀腺激素會(huì)加劇機(jī)體代謝消耗，會(huì)導(dǎo)致病情惡化、預(yù)后不良[23-24]；也有研究證明，在治療原發(fā)病的基礎(chǔ)上補(bǔ)充小劑量甲狀腺激素可增強(qiáng)藥物治療的敏感性，提高藥物治療效果，從而改善病情和預(yù)后[25]。

甲狀腺激素可加快糖吸收和利用，加速糖原合成與分解，增加肝糖異生，同時(shí)增加細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取和代謝，但前者作用更強(qiáng)，總效應(yīng)是使血糖升高。甲狀腺激素過少，機(jī)體代謝變慢，導(dǎo)致腎臟代謝胰島素的效率降低，過多的胰島素蓄積在血液中，引起胰島素抵抗，而另一方面，腎臟生成葡萄糖的能力受損，導(dǎo)致低血糖的發(fā)生。FT3的生理活性較FT4強(qiáng)，由于FT3不受甲狀腺激素結(jié)合蛋白的影響，直接反映甲狀腺功能狀態(tài)，其敏感性和特異性明顯高于TT3。既往研究表明在成人T 1 DM 中發(fā)現(xiàn)血清FT3下降與血糖控制不良有關(guān)，高濃度的FT3可適當(dāng)調(diào)節(jié)糖尿病患者的血糖控制情況并改善其代謝狀態(tài)[26]。本文相關(guān)性分析顯示，初發(fā)T1MD患兒血清FT3水平與 pH 值、HCO-3呈正相關(guān)，與AG、血糖水平呈負(fù)相關(guān)，結(jié)果與上述研究保持一致[26]。

血清AG 作為判斷和反映體內(nèi)酸堿失衡的一項(xiàng)重要臨床指標(biāo)，對(duì)疾病的危重程度識(shí)別及預(yù)后評(píng)估具有較好的臨床價(jià)值。DKA 是常見的高AG 代謝性酸中毒，由于酸堿失衡、缺氧、細(xì)胞內(nèi)pH 值變化等原因，可加速甲狀腺激素從T4向T3的轉(zhuǎn)化，從而影響甲狀腺激素代謝[27]。目前，越來越多的研究證實(shí)AG 是引起糖尿病患者FT3水平改變的影響因素[28-29]。高血糖時(shí)胰島素分泌絕對(duì)或相對(duì)不足，可使5'-脫碘酶活性下降、FT3水平及活性減低；同時(shí)，機(jī)體代謝紊亂可影響甲狀腺濾泡細(xì)胞的能量利用，致碘泵功能障礙，甲狀腺對(duì)TSH的反應(yīng)性降低，影響甲狀腺激素的合成[30]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)血糖水平不僅可影響T1DM患兒甲狀腺激素的分泌，還是影響2 型糖尿病患者體內(nèi)FT3水平的危險(xiǎn)因素[31-32]。本文多元線性逐步回歸分析顯示，AG、血糖水平與FT3水平呈顯著負(fù)相關(guān)。

本研究存在一定的局限性。首先，由于研究的橫斷面性質(zhì)，無法確立甲狀腺參數(shù)與糖尿病的因果聯(lián)系。其次，本研究為單中心回顧性研究，且樣本量不大，有待多中心和擴(kuò)大樣本量進(jìn)行更有價(jià)值的研究。

綜上，兒童初發(fā)T 1 DM 伴DKA 時(shí)FT3、TT3及TT4明顯降低，有較高的NTIS 發(fā)生率，測定甲狀腺激素水平對(duì)排除甲狀腺疾病及評(píng)估糖尿病病情有十分重要的臨床意義。