兒童1 型糖尿病的診治與展望

羅飛宏

復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院內(nèi)分泌遺傳代謝科（上海 201102）

糖尿病是危害兒童健康的重大基礎(chǔ)疾病，盡管近年來兒童2 型糖尿病發(fā)病率快速上升，但從世界范圍來看，目前兒童糖尿病中約80%～90%為仍為1型糖尿?。╰ype 1 diabetes mellitus，T1DM）。由于兒童T1DM起病早、生活不規(guī)則、自控性差，血糖控制困難，導(dǎo)致患者長(zhǎng)期生存受到嚴(yán)重威脅。研究提示，0～10歲患T1DM的患者全因死亡率的危險(xiǎn)比為4.11，心血管死亡率的危險(xiǎn)比為7.38，非心血管死亡率的危險(xiǎn)比為3.96；10歲之前患病的女性預(yù)期壽命減少17.7歲，男性預(yù)期壽命減少14.2歲[1]，因此加強(qiáng)兒童T1DM的管理十分重要。

1 兒童T1DM的流行變遷及其特征

世界糖尿病聯(lián)盟根據(jù)2019 年的資料估計(jì)全世界15歲以下兒童T1DM年新發(fā)病例為98 200例，患病人數(shù)約為600 900例，年平均增幅為3%左右，由于全世界范圍內(nèi)只有45%的國(guó)家報(bào)告過T 1 DM 的發(fā)病率，因此實(shí)際發(fā)病率和發(fā)病人數(shù)應(yīng)該更高[2]。T 1 DM 發(fā)病率在不同的地區(qū)差別甚大，總體歐洲發(fā)病率較高，芬蘭是世界上兒童T 1 DM 發(fā)病率最高的國(guó)家，1953年其估計(jì)發(fā)病率為12.5/10萬人年，至2006年已達(dá)到64.9/10萬人年[3]；歐洲其他國(guó)家如法國(guó)稍低，2015年兒童T1DM的發(fā)病率為19.1/10萬人年，年平均增幅為4%[4]。近年來，西方國(guó)家T 1 DM 兒童發(fā)病率有逐漸放緩的趨勢(shì)，如新西蘭1977至2006年兒童T1DM的年平均增幅為2.9%，但2006至2019年年平均增幅僅為0.3%，其中0～4歲兒童發(fā)病率在2003—2009年間未出現(xiàn)顯著增加，提示發(fā)病有放緩趨勢(shì)[5]。30多年前我國(guó)兒童T1DM的發(fā)病率是全世界有報(bào)道的國(guó)家和地區(qū)中最低的，以上海為例其發(fā)病率僅為0.96/10萬人年[6]。隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，我國(guó)兒童T1DM發(fā)病率出現(xiàn)了快速升高，2014 年筆者團(tuán)隊(duì)調(diào)查上海兒童T 1 DM 長(zhǎng)達(dá)15 年的長(zhǎng)期流行病學(xué)變遷，發(fā)現(xiàn)10 年間年平均發(fā)病率為3.1/10萬人年，年平均增速達(dá)14.2%，增長(zhǎng)速度是國(guó)際平均增幅的3倍多，4歲以下兒童占新發(fā)患兒比例達(dá)22%，提示T 1 DM 的低齡化趨勢(shì)[7]。同期浙江2007—2013 年的數(shù)據(jù)分析表明，浙江兒童T1DM的發(fā)病率已達(dá)2.02/10萬人年(95%CI：1.92～2.12)，年平均增福為12%[8]。北京地區(qū)最新的資料顯示0～14歲兒童T1DM發(fā)病率已達(dá)4.21/10萬人年，在兒童至成年的各年齡段中，10～14歲是高發(fā)年齡，研究認(rèn)為我國(guó)T1DM發(fā)病率存在低估的現(xiàn)象[9]。總體上我國(guó)近期報(bào)道的較大規(guī)模人群研究與日本相近，日本2013—2018報(bào)道0～19歲兒童青少年的T1DM發(fā)病率為3.94/10萬人年[10]。

2 兒童T1DM的病因及易感因素

兒童T1DM區(qū)別于2型糖尿病在于其胰島β細(xì)胞的自身免疫性破壞。T 1 DM 初發(fā)患者通常存在一種或多種自身抗體如胰島素抗體、胰島細(xì)胞抗體、谷氨酸脫羧酶抗體、蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶樣蛋白抗體、鋅轉(zhuǎn)運(yùn)體8抗體等抗體存在，新發(fā)患者抗體陽性率通常在95%以上。兒童出現(xiàn)胰島的自身抗體通常預(yù)示著T1DM的起始，研究發(fā)現(xiàn)血清抗胰島自身抗體陽性，通常6個(gè)月后轉(zhuǎn)化為胰島的自身免疫反應(yīng)，在攜帶有T1DM遺傳易感風(fēng)險(xiǎn)增加的兒童中，血清自身抗體陽性轉(zhuǎn)化為胰島自身免疫的峰值出現(xiàn)在12～24個(gè)月之間[11]；約70%患有多種自身抗體的兒童在血清轉(zhuǎn)化后的10 年內(nèi)發(fā)展為T 1 DM[12]。人類白細(xì)胞抗原（HLA）區(qū)域的遺傳變異在T 1 DM 遺傳風(fēng)險(xiǎn)中占主導(dǎo)地位，風(fēng)險(xiǎn)最高的HLA單倍型是HLA DR 4-DQ 8 和HLA DR 3-DQ 2[13]，在小年齡糖尿病患者環(huán)境決定因素（The Environmental Determinants of Diabetes in the Young，TEDDY）研究中，發(fā)現(xiàn)芬蘭T1DM的發(fā)病率比美國(guó)高78%，即使在調(diào)整HLA基因型、家族史和非HLA 易感位點(diǎn)也是如此；研究也提示在過去的20～40年間，具有最高風(fēng)險(xiǎn)HLA基因型（DR4-DQ8或DR3-DQ2）的T1DM兒童比例有所下降，而具有中等風(fēng)險(xiǎn)HLA基因型的比例有所增加，這一發(fā)現(xiàn)可能是因?yàn)殡S著環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素暴露的增加，中度風(fēng)險(xiǎn)HLA基因型的外顯率隨著時(shí)間的推移而增加。筆者和國(guó)內(nèi)其他單位合作的多中心研究，在中國(guó)人群中也發(fā)現(xiàn)了多種免疫調(diào)控有關(guān)的基因單獨(dú)或者與HLA基因存在相互作用并與T 1 DM 發(fā)病有關(guān)，如KIR基因及HLA-C基因相互作用增加兒童T1DM的易感性[14]、固有免疫系統(tǒng)Toll樣受體[15]、PTPN22基因啟動(dòng)子區(qū)域[16]、BTN3A1和GATA3等基因多態(tài)性和兒童T 1 DM 存在相關(guān)性[17]；有研究也提示胎兒HLA和母親KIR基因存在相互作用，可能為兒童T1DM早期起病的機(jī)制[18]。在各種環(huán)境因素中，與發(fā)病密切的主要是飲食、營(yíng)養(yǎng)因素。有前瞻性研究表明，兒童期牛奶攝入的增加會(huì)增高T 1 DM的風(fēng)險(xiǎn)，每增加1 g奶粉攝入相對(duì)危險(xiǎn)度（HR）增加1.05倍[19]，攝入每增加16 g奶粉從胰島自身免疫發(fā)展為T 1 DM 的HR 增加1.59 倍[20]。病毒感染如腸道病毒、呼吸道病毒、小核糖核酸病毒、母親病毒感染等均曾報(bào)道與T1DM的產(chǎn)生有關(guān)，但不同的研究相關(guān)性存在不一致性。DAISY 研究提示血清中腸道病毒的存在增加胰島自身免疫發(fā)展為T 1 DM 的風(fēng)險(xiǎn)[21]，但TEDDY 研究發(fā)現(xiàn)糞便腸道病毒B 持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，胰島發(fā)生自身免疫的風(fēng)險(xiǎn)約增高3～4 倍，但與T1DM是否發(fā)生無關(guān)[22]。關(guān)于T1DM與“新型冠狀病毒”流行的關(guān)系：羅馬尼亞研究提示T 1 MD 發(fā)病率增加16.9%[23]；英國(guó)多中心研究提示新發(fā)患者增加80%且糖尿病酮癥酸中毒發(fā)病率高達(dá)70%[24]；但德國(guó)的研究提示德國(guó)兒童T 1 DM 總體發(fā)病率變化不顯著[25]。生命早期環(huán)境的衛(wèi)生程度也與T1DM發(fā)病有關(guān)，據(jù)推測(cè)，早期接觸微生物產(chǎn)品和感染可以刺激免疫系統(tǒng)，降低過敏和自身免疫性疾病的風(fēng)險(xiǎn)。減少接觸寄生蟲，如蟯蟲，被認(rèn)為是免疫介導(dǎo)疾病增加的原因；抗生素的使用導(dǎo)致腸道菌群紊亂，但兒童期抗生素的暴露與T 1 DM 的關(guān)聯(lián)性尚未證實(shí)[26]。其他如疫苗接種、環(huán)境內(nèi)分泌干擾物、毒物接觸等與T1DM發(fā)病的關(guān)聯(lián)性也有報(bào)道，但重復(fù)性存在一定的差異，未來隨著宏基因、代謝組學(xué)等多組學(xué)研究的引入，也許能更詳細(xì)地闡述潛在的環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素。

3 糖尿病慢性并發(fā)癥

糖尿病慢性并發(fā)癥(diabetic chronic complications，DCC)是影響兒童長(zhǎng)期生存質(zhì)量的關(guān)鍵因素。兒童DCC 的臨床常見類型有糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)、糖尿病眼部并發(fā)癥、糖尿病神經(jīng)病變和大血管并發(fā)癥。在T1DM的自然病程中，DN發(fā)生率約為25%～40%，約占終末期腎臟疾病的50%，約20%～30%患者在T1DM平均病程15 年時(shí)出現(xiàn)微量白蛋白尿[27]。美國(guó)青少年T 1 DM平均發(fā)病3.2年后有20%存在不同程度糖尿病眼病,20歲以上T1DM，糖尿病病程＜10年眼病發(fā)生率為20.53%，10～20年增至55.55%，兒童青少年增殖性眼病的發(fā)病率從低于10%到高達(dá)27%不等[28]。T 1 DM 病程5 年以上兒童糖尿病神經(jīng)病變超過50%，新診斷患者中超過25%存在神經(jīng)傳導(dǎo)速度異常。對(duì)糖尿病DCC的影響因素的長(zhǎng)程隊(duì)列研究表明，糖尿病眼病的最大危險(xiǎn)因素依次為平均HbA 1 c 升高、T1DM持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)、尿白蛋白排泄率升高和平均舒張壓升高，其中起最大關(guān)鍵作用的還是HbA1c的水平[29]。在一些血糖控制較好的國(guó)家如丹麥兒童T1DM患病12、15、18年的糖尿病眼病發(fā)病率分別僅為0.9%、2.3%、3.1%[30]。在血糖控制比較差的發(fā)展中國(guó)家如巴西發(fā)病年齡為（8.9±4.3）歲、平均病程為（8.1±4.3)年的13～19歲兒童中，DCC總患病率高達(dá)31.4%，其中慢性腎臟疾病為14.0%，心血管自主神經(jīng)病變?yōu)?2.5%，糖尿病眼病8.5%，神經(jīng)病變4.9%[31]。近年來，血糖控制不佳與兒童精神發(fā)育的關(guān)聯(lián)性也得到重視，瑞典分析了1990—2013年全國(guó)T1DM兒童的精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育發(fā)現(xiàn)血糖控制不佳兒童（HbA1C＞8.5%）罹患精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育疾病的風(fēng)險(xiǎn)為OR=1.51(95%CI：1.13～2.03)，注意缺陷風(fēng)險(xiǎn)為OR=2.31（95%CI：1.54～3.45）[32]。研究發(fā)現(xiàn)近年來，我國(guó)兒童T1DM的血糖控制較20世紀(jì)90年代顯著好轉(zhuǎn)。翁建平等[33]報(bào)道廣州兒童T 1 DM平均HbA1c為8.2%±2.0%，41.55%患兒血糖控制達(dá)標(biāo)；筆者團(tuán)隊(duì)通過雙中心研究發(fā)現(xiàn)，城市戶籍兒童的HbA1c（7.9%）顯著好于流動(dòng)人口(8.4%)，提示國(guó)內(nèi)在加強(qiáng)城市兒童T 1 DM 血糖控制的同時(shí)，對(duì)流動(dòng)人口兒童也需要設(shè)法加強(qiáng)[34]。

4 兒童T1DM發(fā)病過程自然病程及診斷

T1DM目前公認(rèn)其發(fā)病過程經(jīng)歷3個(gè)階段（表1），第一階段主要為患者經(jīng)促發(fā)因素誘發(fā)免疫異常，隨后逐漸發(fā)展為糖尿病臨床期，由于目前T1DM國(guó)內(nèi)外均無經(jīng)濟(jì)可行的群體篩查研究，因此通常情況下T1DM一旦發(fā)現(xiàn)均為典型的臨床期[35]。

表1 T1DM發(fā)病的自然病程

1980年世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）首次頒布了糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，2019 年WHO又頒布了糖尿病最新分型標(biāo)準(zhǔn)[36]，符合下述4條中的1條可診斷糖尿?。海?）空腹血糖值≥7.0 mmol/L（至少8 小時(shí)無熱量攝入）；（2）口服糖耐量試驗(yàn)（OGTT）糖負(fù)荷后2小時(shí)血糖值≥11.1 mmol/L（葡萄糖1.75 g/kg，最大75 g）；（3）HbA1c≥6.5%（測(cè)定方法需National Glycohemoglobin Standardization Pogram認(rèn)證）；（4）隨機(jī)血糖值≥11.1 mmol/L且伴糖尿病癥狀體征或高血糖危象；符合上述標(biāo)準(zhǔn)但對(duì)于在無癥狀者建議在隨后的一天重復(fù)檢測(cè)以確認(rèn)診斷。此外，血糖5.6～6.9 mmol/L為空腹血糖受損，OGTT 2 h血糖 7.8～11.0 mmol/L為糖耐量受損。由于我國(guó)HbA 1 c 測(cè)定方法普遍未參與美國(guó)糖化血紅蛋白標(biāo)準(zhǔn)化計(jì)劃認(rèn)證，因此第3 條不建議作為日常臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。關(guān)于糖尿病的分型，目前常采用WHO標(biāo)準(zhǔn)、美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)。2022年，國(guó)內(nèi)在2019 年版WHO 標(biāo)準(zhǔn)[36]基礎(chǔ)上，周智廣等[37]撰寫了糖尿病分型診斷中國(guó)專家共識(shí)，建議根據(jù)病因?qū)⑻悄虿》譃門1DM、單基因糖尿病、繼發(fā)性糖尿病、GDM、未定型糖尿病和2 型糖尿病共6 種類型；美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)建議將糖尿病分為T 1 DM、糖尿病前期和2型糖尿病、囊性纖維化相關(guān)糖尿病、移植后糖尿病、單基因糖尿病綜合征（新生兒糖尿病、成年起病的青年型糖尿?。⒁认偬悄虿』蛲夥置谝认偌膊”尘跋碌奶悄虿?、妊娠期糖尿病[38]。中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組2020年專家共識(shí)[39]建議我國(guó)兒童糖尿病分型采用WHO 分型標(biāo)準(zhǔn)[36]，其中涉及兒童的主要為T1DM、2型糖尿病、特殊類型糖尿病和未分類糖尿病，未分類糖尿病僅在病程初期無法分型時(shí)采用。WHO 標(biāo)準(zhǔn)和美國(guó)ADA 標(biāo)準(zhǔn)診斷T 1 DM 有顯著的不同點(diǎn)在于是否存在特發(fā)性T 1 DM，美國(guó)ADA 標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)為有些類型的T 1 DM 沒有已知的病因，此類患者有永久性胰島素缺乏癥，易患酮癥酸中毒，但沒有證據(jù)表明存在胰島β 細(xì)胞自身免疫，只有少數(shù)T 1 DM 患者屬于這一類；在非洲或亞洲血統(tǒng)的自身抗體陰性T 1 DM 患者可能患有偶發(fā)性糖尿病酮癥酸中毒，并在發(fā)作期間表現(xiàn)出不同程度的胰島素缺乏（可能是酮癥傾向性糖尿?。?；具有強(qiáng)烈的遺傳性，與HLA 無關(guān)；患者對(duì)胰島素替代治療的絕對(duì)需求可能是間歇性的，WHO 標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)為此類患者實(shí)際上在臨床上基本不存在，因此T1DM只有自身免疫型一個(gè)分類。筆者從個(gè)人臨床診療經(jīng)驗(yàn)出發(fā)認(rèn)為文獻(xiàn)描述的特發(fā)性T 1 DM 臨床十分罕見，且符合單基因糖尿病的特點(diǎn)，既往由于基因測(cè)序技術(shù)落后可能難以明確病因，未來加強(qiáng)病因研究有可能發(fā)現(xiàn)明確的病因。經(jīng)典的自身免疫性T 1 DM 多數(shù)起病急，可伴酮癥酸中毒；通常病初C肽低于正?；驒z測(cè)下限；抗谷氨酸脫羧酶（GAD65）、胰島抗原-2（IA-2）、ZnT 8 轉(zhuǎn)運(yùn)體或胰島素抗體陽性；無黑棘皮?。籘 1 DM 陽性家族史2%～4%?？砂槠渌陨砻庖咝约膊。鏕raves 病、橋本甲狀腺炎等。

5 T1DM的治療

T 1 DM 不論是兒童還是成年患者，其總體治療方案經(jīng)過30多年的探索、完善形成了一個(gè)相對(duì)固定的綜合疾病管理模式，包括藥物治療、血糖監(jiān)測(cè)、健康教育、運(yùn)動(dòng)和營(yíng)養(yǎng)管理5個(gè)方面。國(guó)際上發(fā)達(dá)國(guó)家比較強(qiáng)調(diào)對(duì)T1DM的多學(xué)科管理，特別是對(duì)心理行為的教育，筆者根據(jù)國(guó)情，整理了美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)2022年度兒童糖尿病標(biāo)準(zhǔn)化管理指南中的多學(xué)科管理要點(diǎn)，見表2[38]。

表2 美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)2022年度兒童糖尿病標(biāo)準(zhǔn)化管理指南[38]（節(jié)選）

兒童T1DM胰島素劑量需要按照病程不同的階段和特點(diǎn)個(gè)體化選擇胰島素種類、劑量和注射方法，合理的劑量是指在不引起明顯低血糖的情況下，使血糖控制達(dá)到最佳水平以確保兒童的正常生長(zhǎng)和發(fā)育[39]。一般新發(fā)T1DM患兒每日胰島素總量為0.5～1.0 IU·kg－1·d－1，但3歲以下建議0.5 IU ·kg－1·d－1起始；蜜月期通常小于0.5 IU·kg－1·d－1；緩解期患者青春期前為0.7～1.0 IU·kg－1·d－1；青春期為1.0～1.5 IU·kg－1·d－1，個(gè)別可達(dá)2 IU ·kg－1·d－1。兒童不建議使用動(dòng)物源性胰島素和預(yù)混胰島素。胰島素注射的次數(shù)常用三餐前短效+睡前中效胰島素或三餐前速效+睡前長(zhǎng)效胰島素。除了常規(guī)筆式注射器外，胰島素泵治療通過人工智能控制的持續(xù)皮下輸注胰島素可最大程度模擬生理性胰島素分泌模式，但長(zhǎng)期有效性受生活方式、運(yùn)動(dòng)等多因素的影響。血糖控制的標(biāo)準(zhǔn)需差異化、個(gè)體化；對(duì)使用胰島素泵（CSII）、有能力進(jìn)行規(guī)則血糖監(jiān)測(cè)或使用動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)的患兒以及具有部分殘存β 細(xì)胞功能的新發(fā)T 1 DM 患兒，建議HbA 1 c 控制目標(biāo)值＜7%；對(duì)于不能準(zhǔn)確識(shí)別低血糖及較頻繁低血糖、既往有嚴(yán)重低血糖或醫(yī)療資源落后地區(qū)的T 1 DM 患兒，建議HbA1c控制目標(biāo)值＜7.5%。血糖控制目標(biāo)為平均葡萄糖水平＜6.6 mmol/L，目標(biāo)范圍3.9～10.0 mmol/L 內(nèi)時(shí)間≥70%；血糖＜3.9 mmol/L 時(shí)間低于4%，血糖＜3.0 mmol/L 時(shí)間低于1%，血糖＞10.0 mmol/L 時(shí)間低于25%［40］。

6 T1DM治療的未來方向及潛在新技術(shù)

6.1 人工胰腺技術(shù)

美國(guó)青少年糖尿病研究基金會(huì)于2005 設(shè)立人工胰腺技術(shù)（artificial pancreas，AP）研究項(xiàng)目，AP融合了血糖自動(dòng)測(cè)量和胰島素調(diào)整技術(shù)，第一代AP 系統(tǒng)可以顯著改善胰島素低血糖發(fā)生的頻率，但餐后高血糖控制欠佳。2019 年美國(guó)FDA 批準(zhǔn)了新一代混合半自動(dòng)AP 系統(tǒng)，具有低血糖預(yù)測(cè)功能并提前停止胰島素注射和在血糖上升時(shí)同時(shí)開啟胰島素泵的功能，在輸入進(jìn)餐的碳水化合物信息后可能自動(dòng)注射大劑量餐時(shí)胰島素，批準(zhǔn)用于治療年齡≥7 歲的T 1 DM 兒童。在7～13 歲的兒童研究中，發(fā)現(xiàn)65.0%±7.7% 的時(shí)間可以將血糖控制在目標(biāo)范圍內(nèi)，血糖低于3.9 mmol/L 的時(shí)間為＜1.6%～3.0%[41]。

后續(xù)尚有多種AP系統(tǒng)在研發(fā)改進(jìn)中。兒童使用AP 系統(tǒng)存在的最大問題是進(jìn)食和活動(dòng)習(xí)慣比較難以預(yù)測(cè)，甚至忘記餐前量輸入，存在生長(zhǎng)發(fā)育的動(dòng)態(tài)變化，對(duì)低血糖識(shí)別和表述能力欠佳。隨著人工智能技術(shù)的不斷進(jìn)展相信未來有可能出現(xiàn)更智能化的人工胰腺技術(shù)[42]。

6.2 干細(xì)胞移植治療

T 1 DM 的胰島β 細(xì)胞被廣泛的破壞，因此胰島β 細(xì)胞功能替代治療是其治愈的希望。由于人類胰島β細(xì)胞的稀缺性，干細(xì)胞移植是目前研究的重點(diǎn)。研究的路徑主要有：從胚胎干細(xì)胞和誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞（iPSCs）生成胰腺祖細(xì)胞，從胚胎干細(xì)胞和iPSCs生成胰島類器官/胰島，從胰腺干細(xì)胞生成胰腺嵌合體，成體干細(xì)胞向胰島分化等，但由于T 1 DM 本身的自身免疫特征，因此誘導(dǎo)分化的胰島細(xì)胞仍有被破壞的可能，需要未來進(jìn)一步研究[43]。

6.3 免疫治療

直接針對(duì)T1DM產(chǎn)生的自身免疫機(jī)制，進(jìn)行靶向干預(yù)，也是目前國(guó)內(nèi)外T1DM新型治療方法的研究重點(diǎn)。免疫治療包括細(xì)胞定向干預(yù)，針對(duì)T效應(yīng)細(xì)胞的抗體，如抗CD3抗體teplizumab和otelixizumab對(duì)β細(xì)胞功能的喪失有一定的抑制作用；細(xì)胞因子靶向干預(yù)如使用英夫利昔單抗、阿達(dá)木單抗或受體融合蛋白依那西普阻斷或拮抗促炎細(xì)胞因子TNF-α可改善血糖控制和C 肽分泌；抗原疫苗接種，通過β細(xì)胞抗原疫苗調(diào)控自身攻擊性T效應(yīng)細(xì)胞和自身抗原特異性調(diào)節(jié)性T細(xì)胞之間的平衡誘導(dǎo)免疫耐受，促進(jìn)下調(diào)促炎性抗原遞呈細(xì)胞等。目前為止免疫治療T1DM活性已經(jīng)開展了多項(xiàng)臨床研究，但取得的效果往往是暫時(shí)的或者部分有效，因此還有待未來進(jìn)一步研究[44]。

總之，兒童T1DM的快速增長(zhǎng)對(duì)兒童健康成長(zhǎng)構(gòu)成重大威脅，低齡化的傾向?qū)е缕涔芾碛葹槔щy，個(gè)體化綜合管理是兒童T1DM良好血糖控制的重要保障。不斷加強(qiáng)兒童T1DM的病因和致病機(jī)制研究有可能發(fā)現(xiàn)潛在的干預(yù)方法，胰島細(xì)胞的替代治療和免疫干預(yù)等新方法的研究有可能為未來糖尿病提供全新的治療。