NHR比值對(duì)靜脈溶栓后患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值

文見尚 劉奇龍 汪 義 徐海波 方躍輝

腦卒中的發(fā)生率、致死率、致殘率在我國(guó)位居前列。急性缺血性腦卒中（AIS）約占所有腦卒中疾病的60%～70%，時(shí)間窗內(nèi)使用靜脈溶栓藥物已成為治療重要措施[1]。但仍有部分患者在接受靜脈溶栓后血管依然處于閉塞狀態(tài)，尤其是大血管閉塞的患者，不利于預(yù)后。據(jù)此，若可早期預(yù)測(cè)AIS患者rt-PA靜脈溶栓治療預(yù)后情況，對(duì)治療方案的調(diào)整及改善患者預(yù)后至關(guān)重要。腦缺血后導(dǎo)致組織損傷機(jī)制眾多，近年來(lái)研究證實(shí)，炎癥反應(yīng)在AIS的整個(gè)發(fā)病過程中發(fā)揮關(guān)鍵調(diào)控作用[2]。中性粒細(xì)胞被普遍認(rèn)為是首個(gè)遷移至受損腦組織的外周免疫細(xì)胞，可從多方面發(fā)揮神經(jīng)毒性作用而加重腦損傷，因此，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)可預(yù)測(cè)卒中患者的不良預(yù)后[3]。高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）可降低動(dòng)脈粥樣硬化性卒中患者預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)[4]。中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)與高密度脂蛋白膽固醇之比（NHR）作為炎癥的一種新興指標(biāo)，被認(rèn)為可能是AIS患者功能預(yù)后不良重要且獨(dú)立的預(yù)測(cè)指標(biāo)。因此，本研究擬研究NHR對(duì)AIS患者溶栓預(yù)后的影響，尋求早期、準(zhǔn)確、簡(jiǎn)潔的監(jiān)測(cè)指標(biāo)。報(bào)告如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 我們納入了本醫(yī)院2019年-2021年期間接受靜脈rt-PA治療的167例臨床診斷為AIS的患者，其中40例因資料不完整而排除。最后納入本分析的127例患者。同時(shí)，納入127例病例作為健康對(duì)照組（HCs）。AIS患者納入標(biāo)準(zhǔn)如下：年齡18～90歲；發(fā)病時(shí)間4.5 h；頭顱CT和MRI檢查明確為缺血性腦卒中；病前mRS評(píng)分為0分；本人或家屬簽署治療知情同意書。依據(jù)《中國(guó)缺血性腦卒中診治指南2018》[5]，排除有靜脈溶栓禁忌癥的患者。

1.2 數(shù)據(jù)收集 入院24 h內(nèi)采集血樣，NHR通過中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)除以HDL-C計(jì)數(shù)計(jì)算。根據(jù)入院NHR評(píng)分，將所有患者分為三組。收集所有AIS患者的資料，如年齡、性別、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）。同時(shí)，我們通過兩位經(jīng)過培訓(xùn)的醫(yī)生經(jīng)電話訪談收集的AIS患者發(fā)病3個(gè)月后的改良Rankin量表（mRS）評(píng)估情況。

1.3 嚴(yán)重程度定義 3個(gè)月后mRS評(píng)分為0～1分的患者被置于預(yù)后良好組，而其余患者歸于預(yù)后不良組。根據(jù)NIHSS評(píng)分確定AIS的嚴(yán)重程度，AIS預(yù)測(cè)分組如下：輕度卒中（NIHSS為評(píng)分0～5分）、中度卒中（NIHSS評(píng)分為6～10分）和重度卒中（NIHSS評(píng)分＞10分）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料用“均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差”表示，單因素分析選擇獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，分類資料用例數(shù)結(jié)合百分比表示，采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組研究對(duì)象的基線數(shù)據(jù)比較 本研究一共納入254例研究候選人，其中127例AIS患者為觀察組，另外127例為健康對(duì)照組。如表1所示，兩組研究對(duì)象年齡、性別、基礎(chǔ)疾病等基線數(shù)據(jù)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。而AIS患者的中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)水平、HDL-C和NHR水平之間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

表1 兩組研究對(duì)象的基線數(shù)據(jù)比較

2.2 不同NHR水平分組基線數(shù)據(jù)比較 觀察組患者分為低NHR水平組（NHR＜3.65）、中NHR水平組（3.65≤NHR≤5.59）和高NHR水平組（NHR＞5.59）。經(jīng)過三組比較結(jié)果顯示（見表2），年齡、性別、高血壓、糖尿病差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。三組患者溶栓后NIHSS評(píng)分較入院時(shí)均呈下降趨勢(shì)，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），表明靜脈溶栓治療對(duì)AIS患者臨床有效。與低NHR水平組患者相比，高NHR水平組患者的NIHSS入院、24 h NIHSS、7天NIHSS、3個(gè)月mRS、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)均呈上升趨勢(shì)（P＜0.01），高密度脂蛋白水平呈下降趨勢(shì)（P＜0.01），表明不同的NHR水平患者其預(yù)后具有差異性。

表2 不同NHR水平分組基線數(shù)據(jù)比較

2.3 NHR水平與神經(jīng)功能缺損程度關(guān)系 低NHR水平組中重度卒中5人，占26%；中NHR水平組中重度卒中7人，占18%；高NHR水平組中重度卒中6人，占26%。表明，NHR水平與神經(jīng)功能缺損程度有明顯相關(guān)性，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），NHR水平越高，7天后NIHSS評(píng)分越高。見表3。

表3 不同NHR水平分組神經(jīng)功能缺損程度比較 例(%)

2.4 NHR水平與預(yù)后的關(guān)系 根據(jù)預(yù)后將觀察組127例患者分為預(yù)后良好組及不良預(yù)后組，如表4所示，預(yù)后良好組患者的NHR水平明顯低于預(yù)后不良組（P＜0.01），提示NHR水平對(duì)預(yù)后具有預(yù)測(cè)作用，且NHR越高提示不良預(yù)后可能性越高。此外，再次根據(jù)NHR水平分組后分析可見，高NHR水平組（NHR＞5.5）中54%的患者出現(xiàn)不良結(jié)局，中NHR水平組（3.6≤NHR≤5.5）中30%的患者出現(xiàn)不良結(jié)局，而低NHR組（NHR＜3.6）的不良結(jié)局為21%。

表4 NHR水平與預(yù)后的相關(guān)性

3 討 論

3.1 臨床對(duì)于預(yù)測(cè)靜脈溶栓患者預(yù)后的指標(biāo) 目前臨床對(duì)于預(yù)測(cè)靜脈溶栓患者預(yù)后的指標(biāo)多為血清脂蛋白磷脂酶A2（Lp-PLA2）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等標(biāo)志物，但部分醫(yī)院因條件限制無(wú)法獲取，這為臨床預(yù)測(cè)患者預(yù)后帶來(lái)一定的困難[6]。大腦對(duì)缺血損傷的反應(yīng)包含一個(gè)急性和長(zhǎng)期的炎癥過程，AIS發(fā)生后數(shù)小時(shí)內(nèi)，白細(xì)胞亞群因局部炎癥反應(yīng)迅速激活，主要是中性粒細(xì)胞。研究表明，出現(xiàn)在梗死灶及缺血半暗帶區(qū)的中性粒細(xì)胞可加速血腦屏障的破壞，導(dǎo)致微血管阻塞，發(fā)揮神經(jīng)毒性從而加重腦損傷。同時(shí)，中性粒細(xì)胞可產(chǎn)生活性氧，分泌多種蛋白酶類，增加血管通透性，加重血管損傷[7]。此外，激活的中性粒細(xì)胞可促使TNF-α、IL-6、基質(zhì)金屬蛋白酶等多種促炎因子釋放，從而進(jìn)一步加重腦損傷。HDL-C還具有抑制中性粒細(xì)胞活化、附著、擴(kuò)散和遷移的能力[8]。由于AIS患者中性粒細(xì)胞增多和HDL-C減少之間的相互作用，炎性活動(dòng)和異常脂質(zhì)代謝會(huì)增加AIS不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)[9]。故中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)及高密度脂蛋白膽固醇均可作為預(yù)測(cè)AIS患者靜脈溶栓預(yù)后指標(biāo)，但由于中性粒細(xì)胞和HDL-C之間復(fù)雜的相互關(guān)系，NHR綜合指數(shù)可能更可靠。

3.2 NHR與AIS患者預(yù)后的相關(guān)性分析 本研究結(jié)果顯示：①AIS觀察組患者的NHR水平高于 HCs患者（P＜0.01），說明中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)及高密度脂蛋白膽固醇在AIS過程中發(fā)揮作用，具有預(yù)測(cè)溶栓后不良反應(yīng)的作用，驗(yàn)證了上文所論述的觀點(diǎn)；綜合指數(shù)對(duì)于預(yù)測(cè)AIS靜脈溶栓患者預(yù)后具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。②溶栓后第90天，127例AIS患者中預(yù)后不良患者有37例，占29.1% ，重度卒中患者18例，占14.2%，可論證上述觀點(diǎn)，仍有部分AIS患者在溶栓后無(wú)法得到較好的預(yù)后。③NHR水平與AIS患者的神經(jīng)功能缺損癥狀顯著相關(guān)，NHR水平越高，NIHSS評(píng)分相對(duì)越高。④NHR水平與AIS患者的3個(gè)月預(yù)后顯著相關(guān)。

但是，我們的研究依然有許多局限。首先，本研究的樣本量較小；NHR水平和預(yù)后之間的關(guān)系沒有得到足夠全面的介紹，未排除其他因素（如基礎(chǔ)疾病、年齡、尿酸等）對(duì)預(yù)后的干擾影響。其次，由于回顧性干預(yù)隊(duì)列研究，對(duì)高NHR水平對(duì)AIS 患者不良結(jié)局的致病作用分析有限；因此，無(wú)法得出因果關(guān)系。此外，由于本研究涉及的患者均來(lái)自同一地區(qū)的同一家醫(yī)院，因此所獲得的結(jié)果存在一定的局限性。最后我們無(wú)法闡明NHR對(duì)AIS患者預(yù)后作用的具體機(jī)制。然而，我們的初步研究可能為臨床提供重要線索。