Iteafuranal A苯腙衍生物的合成與結(jié)構(gòu)表征*

張 盼，封云倩，田小龍，鄒泰爽，羅國勇

(貴州中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，貴州 貴陽 550025)

2-芳基苯并呋喃類化合物在自然界中廣泛存在，同時具有多樣的生物活性，如抗腫瘤、抗病毒、抗真菌、抗氧化、腺苷A1拮抗、抗心肌缺血、抗炎、免疫抑制等[1-2]。2-芳基苯并呋喃類成分表現(xiàn)出巨大的藥用價值，極具開發(fā)潛力，長期以來備受關(guān)注[3]。Iteafuranal A(圖1)是從民族藥冬青葉鼠刺中分離鑒定的2-芳基苯并呋喃類化合物[4]。同時，進(jìn)一步的活性評價發(fā)現(xiàn)其表現(xiàn)出顯著的抗氧化和抗肝癌活性，可作為先導(dǎo)結(jié)構(gòu)進(jìn)一步開發(fā)[4-5]。

肼與羰基的縮合反應(yīng)即為腙化反應(yīng)，是基于羰基開展結(jié)構(gòu)修飾的常用策略，可達(dá)到提升活性、降低毒性、發(fā)現(xiàn)新用途等目的[6-9]?；诖?，本研究以iteafuranal A為原料，合成了7個全新的苯腙衍生物，以期為后續(xù)先導(dǎo)結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)奠定基礎(chǔ)。

圖1 Iteafuranal A的結(jié)構(gòu)圖Fig.1 Structure of iteafuranal A

1 儀器與材料

1.1 儀器與材料

Bruker Ascend 400 核磁共振儀(TMS為內(nèi)標(biāo)，德國布魯克公司)；Waters Xevo G2-S QTOF質(zhì)譜儀(美國Waters公司)；ZF-7暗箱三用紫外分光儀(上海嘉鵬科技有限公司)； N-1300D旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(東京理化器械株式會社)；柱層析硅膠和 GF 254 薄層層析硅膠(青島海洋化工有限公司)；所有試劑均為分析純，并經(jīng)蒸餾處理后使用。

1.2 目標(biāo)化合物的合成

參照現(xiàn)有方法進(jìn)行合成[10]，具體步驟如下(圖2，以苯肼為例進(jìn)行描述)：稱取iteafuranal A (1)30 mg(0.1 mmol)，置于50 mL圓底燒瓶，以5 mL甲醇溶解。完畢，攪拌下加入苯肼32 mg(0.15 mmol)。接著，用膠頭滴管加入兩滴冰乙酸，60℃攪拌反應(yīng)。用TLC監(jiān)測反應(yīng)原料的反應(yīng)情況，直至反應(yīng)結(jié)束。通過硅膠柱層析，以二氯甲烷/甲醇(30∶1)洗脫得產(chǎn)物2a。2b-2g均參照此方法合成得到。

圖2 化合物2a-2g的合成方法Fig.2 Synthetic routine of compounds 2a-2g

2 結(jié)構(gòu)表征

4-(4-hydroxy-3-((E)-(2-phenylhydrazono)methyl)-5-((E)-prop-1-en-1-yl)benzofuran-2-yl)benzene-1，2-diol(2a)深黃色粉末；產(chǎn)率：70%；1H NMR(400 MHz，MeOH-d4)δ8.18(s，1H)，7.34(d，J= 8.6 Hz，1H)，7.26(dd，J=8.6，7.3 Hz，2H)，7.15(d，J=2.1 Hz，1H)，7.07(dd，J=8.3，2.1 Hz，1H)，7.01 -6.97(m，2H)，6.92(d，J=8.2 Hz，1H)，6.86(d，J=8.5 Hz，1H)，6.85 -6.79(2H，m)，6.16(dq，J=15.9，6.6 Hz，1H)，1.90(dd，J=6.6，1.8 Hz，1H)；13C NMR(100 MHz，MeOH-d4)δ155.04，154.63，148.28，146.87，145.44，144.54，133.84，129.02，125.94，124.08，122.91，121.54，120.25，119.42，118.75，115.30，114.77，114.38，112.09，111.97，101.74，17.63；HR-MS(ESI)m/z 399.13632 [M-H]-(cacld for C24H19N2O4，399.135031)，err 3.2 ppm。

4-(4-hydroxy-5-((E)-prop-1-en-1-yl)-3-((E)-(2-(2，4，6-trichlorophenyl)hydrazono)methyl)benzofuran-2-yl)benzene-1，2-diol(2b)黃色粉末；產(chǎn)率：60%；1H NMR(400 MHz，MeOH-d4)δ8.30(s，1H)，7.46(s，2H)，7.29(d，J=8.6 Hz，1H)，7.14(d，J=2.1 Hz，1H)，7.04(dd，J=8.2，2.1 Hz，1H)，6.90(d，J=8.2 Hz，1H)，6.84(d，J=8.5 Hz，1H)，6.69(dd，J=15.9，1.9 Hz，1H)，6.08(dq，J=16.0，6.5 Hz，1H)，1.83(dd，J=6.6，1.8 Hz，3H)；13C NMR(100 MHz，MeOH-d4)δ157.62，156.00，149.55，148.47，146.86，139.73，138.33，131.53，131.38，129.94，127.28，125.53，124.29，122.54，121.71，120.31，116.65，116.16，115.43，112.96，103.00，19.03；HR-MS(ESI)m/z 501.01971 [M-H]-(cacld for C24H16Cl3N2O4，501.018114)，err 3.2 ppm。

4-(4-hydroxy-3-((E)-(2-(perfluorophenyl)hydrazono)methyl)-5-((E)-prop-1-en-1-yl)benzofuran-2-yl)benzene-1，2-diol(2c) 紅褐色粉末；產(chǎn)率：45%；1H NMR(400 MHz，MeOH-d4)δ8.40(s，1H)，7.31(d，J=8.5 Hz，1H)，7.14(d，J=2.1 Hz，1H)，7.06(dd，J=8.2，2.2 Hz，1H)，6.91(d，J=8.2 Hz，1H)，6.85(d，J=8.5 Hz，1H)，6.74(br.d，J=15.8 Hz，1H)，6.12(dq，J=15.7，6.5 Hz，1H)，1.87(dd，J=6.7，1.7 Hz，3H)；19F NMR(376 MHz，MeOH-d4)δ-157.82(d，J=21.3 Hz)，-166.51(td，J=21.0，4.6 Hz)，-170.67(tt，J=21.1，4.7 Hz)；13C NMR(101 MHz，MeOH-d4)δ158.24，155.86，149.26，148.47，146.75，141.40，140.71(m)，138.16(m)，135.16(m)，127.19，125.47，124.33，122.38，121.95，121.77(overlap)，120.29，116.54，116.20，115.11，112.36，103.00，19.04；HR-MS(ESI)m/z 489.08915 [M-H]-(cacld for C24H14F5N2O4，489.087922)，err 2.5 ppm。

4-(3-((E)-(2-(2，4-dinitrophenyl)hydrazono)methyl)-4-hydroxy-5-((E)-prop-1-en-1-yl)benzofuran-2-yl)benzene-1，2-diol(2d)黑色粉末；產(chǎn)率：82%；1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ11.90(s，1H)，11.27(s，1H)，9.78(s，1H)，9.44(s，1H)，9.06(s，1H)，8.83(d，J=2.7 Hz，1H)，8.48(dd，J=9.6，2.8 Hz，1H)，7.49(d，J=9.5 Hz，1H)，7.43(d，J=8.5 Hz，1H)，7.21(d，J=2.1 Hz，1H)，7.16(dd，J=8.2，2.2 Hz，1H)，7.05(d，J=8.5 Hz，1H)，6.96(d，J=8.2 Hz，1H)，6.73(d，J=15.3 Hz，1H)，6.45 - 6.05(m，1H)，1.87(d，J=6.2 Hz，1H)；13C NMR(101 MHz，DMSO-d6)δ159.89，154.27，148.70，147.92，147.82，146.23，143.73，137.45，130.70，130.20，125.85，125.13，124.42，123.50，121.32，119.86，119.27，116.56，115.98，115.57，114.09，110.78，103.08，19.18；HR-MS(ESI)m/z 489.10602 [M-H]-(cacld for C24H17N4O8，489.105187)，err 1.9 ppm。

4-(3-((E)-(2-(3，5-bis(trifluoromethyl)phenyl)hydrazono)methyl)-4-hydroxy-5-((E)-prop-1-en-1-yl)benzofuran-2-yl)benzene-1，2-diol(2e)黃色粉末；產(chǎn)率57%；1H NMR(400 MHz，MeOH-d4)δ8.22(s，1H)，7.38(d，J=1.4 Hz，2H)，7.29(d，J=8.6 Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.12(d，J=2.1 Hz，1H)，7.03(dd，J=8.2，2.1 Hz，1H)，6.90(d，J=8.1 Hz，1H)，6.84(d，J=8.6 Hz，1H)，6.71(dd，J=15.9，1.9 Hz，1H)，6.22(dq，J=15.9，6.6 Hz，1H)，1.87(dd，J=6.5，1.7 Hz，3H)；19F NMR(376 MHz，MeOH-d4)δ-64.80；13C NMR(101 MHz，MeOH-d4)δ156.72，154.43，148.20，147.19，145.79，145.50，137.23，132.43(q，J=32.9 Hz)，125.86，124.65，123.56(q，J=270 Hz)，123.34，121.04，120.39，118.79，115.21，114.79，114.12，111.28，111.20(m)，101.77，17.76；HR-MS(ESI)m/z 535.11144 [M-H]-(cacld for C26H17F6N2O4，535.109800)，err 3.1 ppm。

4-(3-((E)-(2-(2，6-dichlorophenyl)hydrazono)methyl)-4-hydroxy-5-((E)-prop-1-en-1-yl)benzofuran-2-yl)benzene-1，2-diol(2f)黃色粉末；產(chǎn)率：65%；1H NMR(400 MHz，MeOH-d4)δ8.25(s，1H)，7.44(d，J=8.1 Hz，2H)，7.32(d，J=8.5 Hz，1H)，7.18 -7.11(m，2H)，7.04(dd，J=8.2，2.2 Hz，1H)，6.89(d，J=8.3 Hz，1H)，6.86(d，J=8.6 Hz，1H)，6.71(dd，J=15.9，2.0 Hz，1H)，6.11(dq，J=15.8，6.5 Hz，1H)，1.85(dd，J=6.6，1.8 Hz，3H)；13C NMR(100 MHz，MeOH-d4)δ157.28，155.98，149.61，148.37，146.81，138.90，138.88，131.37，130.14，127.49，127.30，125.48，124.22，122.61，121.66，120.24，116.62，116.12，115.49，113.06，102.95，19.02；HR-MS(ESI)m/z 467.05854 [M-H]-(cacld for C24H17Cl2N2O4，467.057086)，err 3.1 ppm。

4-(3-((E)-(2-(2，6-difluorophenyl)hydrazono)methyl)-4-hydroxy-5-((E)-prop-1-en-1-yl)benzofuran-2-yl)benzene-1，2-diol(2g)黃色粉末；產(chǎn)率：53%；1H NMR(400 MHz，Acetone-d6)δ11.28(s，1H)，9.20(s，1H)，8.57(d，J=1.4 Hz，1H)，8.44(s，2H)，7.42(d，J=8.5 Hz，1H)，7.25(d，J=2.1 Hz，1H)，7.16(dd，J=8.2，2.1 Hz，1H)，7.13 -7.04(m，3H)，7.01(d，J=8.2 Hz，1H)，6.93(d，J=8.5 Hz，1H)，6.81(dd，J=16.0，1.8 Hz，1H)，6.18(dq，J=15.9，6.5 Hz，1H)，1.87(dd，J=6.6，1.8 Hz，3H)；19F NMR(376 MHz，Acetone-d6)δ126.83；13C NMR(100 MHz，Acetone-d6)δ157.01，155.56，154.57(dd，J=244.9，5.9 Hz)，149.73，147.90，146.35，139.71，127.06，125.33，123.76，122.91(t，J=9.8 Hz)，122.69(t，J=13.2 Hz)，122.30，121.69，119.91，116.60，116.14，115.18，113.06，112.86(dd，J=17.3，10.6 Hz)，102.73，19.01；HR-MS(ESI)m/z 435.11761[M-H]-(cacld for C24H17F2N2O4，435.116187)，err 3.3 ppm。

3 討論

Iteafuranal A是從民族藥月月青分離得到的天然產(chǎn)物，具有3-醛基-2-芳基苯并呋喃的基本骨架，并表現(xiàn)出顯著的抗肝癌活性。其抗肝癌活性可能與靶向抑制RAS/ERK信號通路密切相關(guān)，為新型靶向抗肝癌藥物的開發(fā)提供了新的先導(dǎo)結(jié)構(gòu)[5]。本研究基于其C-3位醛基官能團(tuán)展開結(jié)構(gòu)修飾研究，共合成了7個全新的苯腙衍生物，為進(jìn)一步的活性評價奠定堅實(shí)基礎(chǔ)。