基于數(shù)據(jù)挖掘的中醫(yī)藥治療氣虛血瘀證慢性萎縮性胃炎用藥規(guī)律研究

楊銳平 林小靖 陶春暉 姜瑞雪

1.湖北中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，湖北武漢 430065；2.湖北中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)臨床學(xué)院，湖北武漢 430061

慢性萎縮性胃炎（chronic atrophic gastritis，CAG）是臨床常見消化系統(tǒng)疑難病，主要由于胃黏膜上皮反復(fù)遭受損害，造成的固有腺體萎縮、數(shù)量減少，伴或不伴腸上皮化生等黏膜病理改變的慢性胃部疾病[1]，且胃黏膜萎縮程度越高則癌變的風(fēng)險(xiǎn)越大[2]。近年來，隨著人們生活壓力的增大和飲食結(jié)構(gòu)的改變，CAG 的發(fā)病率逐年上升[3]。雖然，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對CAG 的研究進(jìn)展已較為全面，但在逆轉(zhuǎn)腺體萎縮及腸化方面仍未達(dá)到滿意療效，而中醫(yī)藥在該領(lǐng)域具有獨(dú)特的優(yōu)勢[4-5]。

國醫(yī)大師張鏡人認(rèn)為，CAG 病機(jī)以氣虛血瘀為主，臨證謹(jǐn)守調(diào)氣活血法，并自擬萎胃安方隨證化裁治療本病[6]。張聲生教授主張從“虛”“毒”“瘀”論治CAG，臨證中常選用益氣健脾、活血化瘀之品[7]。然而，醫(yī)家們的組方用藥靈活多變，面對眾多的益氣、活血藥，若能更加準(zhǔn)確地選擇藥物可提高臨床療效。因此，本研究通過回顧性文獻(xiàn)研究，借助中醫(yī)傳承輔助平臺挖掘中醫(yī)藥治療氣虛血瘀證CAG 的用藥規(guī)律。

1 資料與方法

1.1 處方來源

檢索中國知網(wǎng)、萬方和維普數(shù)據(jù)庫從1990 年1 月至2020 年12 月收錄的中醫(yī)藥治療氣虛血瘀證CAG的相關(guān)文獻(xiàn)，以“慢性萎縮性胃炎”“氣虛血瘀證”“中醫(yī)、中藥、中醫(yī)藥”為主題詞。本研究經(jīng)湖北中醫(yī)藥大學(xué)醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

①中醫(yī)或中西醫(yī)結(jié)合治療類；②治療的患者屬氣虛血瘀證CAG；③中藥處方須有明確的藥物組成及劑量。

1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)

①綜述、科普報(bào)道類；②僅通過針灸或外治法，未使用口服中藥湯劑治療；③治療的藥物組成不明確或使用單味中藥；④重復(fù)發(fā)表的僅納入1 篇。

1.4 中藥名稱規(guī)范化與數(shù)據(jù)錄入

將篩選獲得的166 首中藥處方信息錄入Excel，以《中華人民共和國藥典》[8]和《中藥學(xué)》[9]為基準(zhǔn)，分別對處方中的藥物名稱進(jìn)行規(guī)范化。如：“川連”規(guī)范為“黃連”等。再將數(shù)據(jù)錄入中醫(yī)傳承輔助平臺建立處方數(shù)據(jù)庫。為避免數(shù)據(jù)遺漏或重復(fù)，采取雙人雙次的方式進(jìn)行錄入，再由第三位研究者負(fù)責(zé)審核。

1.5 數(shù)據(jù)分析

利用中醫(yī)傳承輔助平臺對藥物進(jìn)行頻次統(tǒng)計(jì)分析；通過“組方規(guī)律”功能進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析；通過“新方分析”功能進(jìn)行聚類分析，獲得核心藥物組合與新方組合。

2 結(jié)果

2.1 四氣、五味及歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)

最終篩選出166 首處方，共涉及155 種中藥。藥性以溫性為主，藥味以甘味為主，歸經(jīng)以脾經(jīng)居多，其次是胃經(jīng)和肝經(jīng)。見圖1～3。

圖1 四氣頻次統(tǒng)計(jì)

2.2 藥物頻次統(tǒng)計(jì)

對155 種藥物進(jìn)行頻次統(tǒng)計(jì)分析，累計(jì)使用頻次2017 次，其中使用頻次≥30 次的中藥有20 種，頻次排在前6 位的是白術(shù)、黃芪、黨參、甘草、丹參、莪術(shù)。見表1。

圖2 五味頻次統(tǒng)計(jì)

圖3 歸經(jīng)頻次統(tǒng)計(jì)

表1 使用頻次≥30 次的藥物

2.3 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律

在“組方規(guī)律”模塊中設(shè)置支持度為37，獲得常用藥物組合63 個，涉及藥物13 味（圖4）。其中頻次≥50 次的兩味藥物組合19 個，三味藥物組合7 個（表2）。置信度設(shè)置為0.9，獲得藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則10 條（表3）。

圖4 關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)展示圖

表2 處方中出現(xiàn)頻次≥50 次的藥物組合

表3 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則（置信度≥0.9）

2.4 基于熵聚類的組方規(guī)律

在“新方分析”模塊中設(shè)置相關(guān)度為8 和懲罰度為5，聚類得到16 個核心藥物組合（表4）。在核心藥物組合的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步聚類獲得8 個新方組合（表5）和網(wǎng)絡(luò)展示圖（圖5）。

圖5 新處方網(wǎng)絡(luò)展示圖

表4 基于熵聚類的核心藥物組合

3 討論

中醫(yī)傳承輔助平臺是一個含有頻數(shù)分析、關(guān)聯(lián)規(guī)則分析和聚類分析等多種統(tǒng)計(jì)學(xué)方法的工具，廣泛應(yīng)用于名家經(jīng)驗(yàn)總結(jié)和新藥開發(fā)等領(lǐng)域[10]。本研究收集近30 年中醫(yī)藥治療氣虛血瘀證CAG 的有效處方，利用平臺挖掘其用藥特點(diǎn)及組方規(guī)律，以期更好地指導(dǎo)臨床用藥。

藥物頻次統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，排在前6 位的是白術(shù)、黃芪、黨參、甘草、丹參和莪術(shù)，其中白術(shù)益氣健脾，黃芪補(bǔ)脾益氣，黨參補(bǔ)脾養(yǎng)胃，甘草補(bǔ)脾益氣，丹參通行血脈、祛瘀止痛，莪術(shù)破血行氣、消痞散瘀，諸藥共奏益氣健脾、活血化瘀之功，此結(jié)果與氣虛血瘀證CAG 的病因病機(jī)相吻合[11]。研究表明，白術(shù)中的白術(shù)內(nèi)酯可阻斷炎癥因素對黏膜的損害，起到治療CAG的作用[12]。黃芪中的黃芪甲苷可清除氧自由基，減少組織的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，改善胃黏膜病理狀態(tài)[13]；黃芪還能通過恢復(fù)上皮細(xì)胞連接復(fù)合體結(jié)構(gòu)，進(jìn)而逆轉(zhuǎn)黏膜萎縮[14]。黨參能夠增加內(nèi)源性前列腺素含量，并抑制胃酸分泌，從而保護(hù)胃黏膜[15]。甘草中的甘草總黃酮可提高胃泌素與胃蛋白酶活性，促進(jìn)胃黏膜上皮細(xì)胞的更新與修復(fù)，且能抑制炎癥因子的釋放，減少胃黏膜炎癥[16]。丹參能提高胃黏膜循環(huán)血液灌注，促進(jìn)胃黏膜修復(fù)再生，從而減輕或逆轉(zhuǎn)異型增生[17]。莪術(shù)中的莪術(shù)油可阻斷腫瘤血管生成，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖[18]。

關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果顯示，藥物組合以“補(bǔ)氣+補(bǔ)氣”“補(bǔ)氣+活血”“補(bǔ)氣+清熱”之間的配伍為主。頻率最高的組合是“黃芪-白術(shù)”，可益氣補(bǔ)中健脾，研究表明該組合對胃黏膜損傷具有顯著地保護(hù)作用[19]。關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖顯示，13 味藥物為黃芪、黨參、白術(shù)、茯苓、甘草、陳皮、半夏、當(dāng)歸、丹參、莪術(shù)、白芍、白花蛇舌草、薏苡仁。通過分析可知，此藥物組合為六君子湯加味。六君子湯可益氣健脾，研究發(fā)現(xiàn)，其能夠明顯緩解患者臨床癥狀，改善胃黏膜異型增生及腸化[20-21]。在六君子湯基礎(chǔ)上加黃芪、薏苡仁增強(qiáng)健脾之力，丹參、莪術(shù)化瘀消癥，白芍、當(dāng)歸通血脈、治腹痛，白花蛇舌草清熱解毒。結(jié)合藥物頻次分析結(jié)果可知，治療氣虛血瘀證CAG用藥以益氣健脾為基礎(chǔ)，以活血化瘀為核心，兼以清熱解毒。

對新方中出現(xiàn)頻率較高的藥物研究發(fā)現(xiàn)，白花蛇舌草、半枝蓮、陳皮、茯苓等均能較好地抑制腫瘤生長，對防止CAG 向胃癌的發(fā)展具有重要意義[22-25]。新方1 可健脾化痰散瘀，新方2 可滋陰養(yǎng)血，新方3 可益氣健脾養(yǎng)陰，新方4 可理氣活血清熱，新方5 可化瘀解毒消食，新方6 可健脾化瘀解毒，新方7 可行氣活血，新方8 可健脾消食活血?？傮w分析，新方以補(bǔ)虛扶正、化瘀解毒為主，以理氣、消食為輔，這也與氣虛血瘀證CAG 的病機(jī)相符。

綜上所述，本研究通過中醫(yī)傳承輔助平臺，對氣虛血瘀證CAG 的用藥組方規(guī)律進(jìn)行分析，并挖掘出了8 個新方，既客觀印證了現(xiàn)代醫(yī)家治療氣虛血瘀證CAG 的經(jīng)驗(yàn)，也為本病的臨床遣方用藥提供了思路。由于本研究屬于回顧性文獻(xiàn)研究，所得結(jié)論具有一定的局限性，仍需結(jié)合臨床實(shí)踐加以驗(yàn)證。但此類研究對提高中醫(yī)的診療水平仍具有積極意義。