探討維生素B12研究史中的思政元素

張波，盛騫瑩，張文清，趙怡，張凌怡，劉海燕，田佳，夏瑋，錢俊紅，王氫，章弘揚，胡坪

華東理工大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院，上海 200237

當(dāng)今時代是信息化時代，也是多元文化并存的時代，如何幫助青年學(xué)生樹立正確的價值觀、道德觀，是我們廣大教師的責(zé)任。習(xí)近平總書記指出，“要用好課堂教學(xué)這個主渠道，思想政治理論課要堅持在改進中加強，提升思想政治教育親和力和針對性，滿足學(xué)生成長發(fā)展需求和期待，其他各門課程都要守好一段渠，種好責(zé)任田，使各類課程和思想政治理論課同向同行，形成協(xié)同效應(yīng)[1]?！本S生素B12(Vitamin B12，以下簡寫為VB12)的發(fā)現(xiàn)、結(jié)構(gòu)確立以及全合成的研究歷史跨越生理學(xué)、微生物學(xué)、分析化學(xué)、有機合成化學(xué)等多個領(lǐng)域，包含豐富的科學(xué)精神，其蘊含的思政元素能夠給學(xué)生帶來有益和深刻的啟迪。

1 VB12的研究歷史

1.1 VB12的發(fā)現(xiàn)

早在東漢末年，我國名醫(yī)華佗就曾用動物肝臟治療貧血，比西方早1700多年。元代《日用本草》也有記載“牛肝主治血虛萎黃，虛勞羸瘦”。

19世紀(jì)40年代末，英國倫敦的內(nèi)科醫(yī)生阿迪生報道了一種惡性貧血病，患者表現(xiàn)出乏力、頭暈、腹脹、腹瀉及舌炎、手足麻木、行走困難等，備受痛苦折磨，往往在3-5年內(nèi)死亡。據(jù)統(tǒng)計，當(dāng)時每年大約有5萬名患者因惡性貧血去世。此后70多年間，惡性貧血的病因始終無法找到，病人處于絕望的境地。1926年，美國生理學(xué)家惠普爾報道，通過大量實驗發(fā)現(xiàn)吃生牛肝的狗貧血恢復(fù)最快，這篇報道對治療惡性貧血的研究者來說猶如一道黑夜里的閃電，哈佛醫(yī)學(xué)院的喬治·米諾特和威廉·莫菲受此啟發(fā)，讓病人食用新鮮牛肝，取得顯著療效[2]，但每天食用1斤左右的生牛肝實在難以下咽，于是他們聯(lián)手哈佛大學(xué)的化學(xué)家艾德文·科恩，從牛肝中提取出浸膏，療效提高50倍，病人不必每天吃大量生肝。由于對治療惡性貧血的突出貢獻，1934年惠普爾、米諾特、莫菲共同獲得諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎。1948年，英美兩國的研究人員幾乎同時從牛肝濃縮物中分離出了一種紅色晶體，命名為VB12[3]，用VB12治療惡性貧血，療效比肝濃縮物提高一萬倍。

后來的研究表明，VB12能夠促進紅細(xì)胞的發(fā)育和成熟、維持神經(jīng)髓鞘的代謝與功能、提高葉酸利用率，另外，VB12還參與脫氧核糖核酸(DNA)的合成，脂肪、碳水化合物及蛋白質(zhì)的代謝，促進核酸與蛋白質(zhì)的合成等，對維護人體健康有重要作用。VB12主要存在于肝臟、肉、蛋、奶等動物性食品中，人體自身無法合成，只能通過食物攝取。人體吸收VB12還需要通過胃壁細(xì)胞分泌的一種糖蛋白，胃黏膜受損、無胃酸或胃酸過少的人缺乏這種糖蛋白，易患惡性貧血。

1.2 VB12的結(jié)構(gòu)測定

VB12被發(fā)現(xiàn)之后的數(shù)十年間，其化學(xué)結(jié)構(gòu)一直未能被確定，極大限制了對它的研究。1956年，英國牛津大學(xué)的霍奇金利用X射線衍射法確定了VB12的晶體結(jié)構(gòu)，1964年霍奇金及其同事因“在測定抗惡性貧血生化化合物VB12中的杰出貢獻”獲得諾貝爾化學(xué)獎。

VB12的分子量為1355.38，是維生素家庭中分子量最大、結(jié)構(gòu)最復(fù)雜、唯一含金屬元素的成員，也是除聚合物外分子量最大的天然產(chǎn)物。VB12(圖1)是一個含有金屬鈷離子的類八面體大分子化合物，中心是平面鈷卟啉環(huán)，5,6-二甲基苯并咪唑(DMBI)以N-7原子與鈷離子相連成為VB12分子的低位配基，DMBI通過磷酸基與氨丙醇相連，氨丙醇則與吡咯環(huán)上的丙酸側(cè)鏈相連；此外，腺苷或甲基與鈷離子相連組成VB12分子的上位配基；母核中還有9個不對稱碳原子。咕啉環(huán)軸向上方的配基不同，形成了不同類型的VB12類物質(zhì)。羥基與咕啉環(huán)中的鈷離子相連形成羥基鈷胺，同樣，脫氧腺苷、甲基、氰基與鈷離子相連分別生成腺苷鈷胺、甲基鈷胺和氰鈷胺等[4]。VB12的結(jié)構(gòu)確定為其后的人工合成和深入研究奠定了基礎(chǔ)。

圖1 VB12的化學(xué)結(jié)構(gòu)

1.3 VB12的合成

起初，VB12只能從牛肝中提取，所以價格昂貴，而且供不應(yīng)求，這促使人們考慮人工合成VB12。VB12的合成堪稱有機合成史上的杰作，代表了當(dāng)時有機合成的最高水平。VB12分子含有181個原子，空間結(jié)構(gòu)呈魔氈狀，結(jié)構(gòu)非常復(fù)雜，性質(zhì)脆弱，在強酸、強堿、高溫作用下都會分解，給合成帶來很大難度。20世紀(jì)60年代初，哈佛大學(xué)的伍德沃德研究團隊和瑞士聯(lián)邦理工學(xué)院聯(lián)合探索VB12的全合成研究。研究人員采取先合成VB12的各個局部，然后拼接起來的方法，歷經(jīng)11年，先后有來自14個國家的110多位研究人員參與了VB12的合成研究工作，在完成了1100多個獨立的化學(xué)反應(yīng)之后，1972年，VB12的合成終于宣告完成。

在合成VB12的過程中，伍德沃德發(fā)現(xiàn)在加熱和光照下進行環(huán)合反應(yīng)能夠得到不同的立體構(gòu)型產(chǎn)物。他和學(xué)生兼助手霍夫曼深入研究這一現(xiàn)象，總結(jié)規(guī)律，提出了分子軌道對稱守恒理論，即反應(yīng)物分子外層軌道對稱一致時，反應(yīng)就易進行，稱為“對稱性允許”，反應(yīng)物分子外層軌道對稱性不一致時，反應(yīng)就不易進行，稱為“對稱性禁阻”。后來，分子軌道對稱守恒原理推廣到無機、催化、生化反應(yīng)等許多重要領(lǐng)域，成為微觀化學(xué)反應(yīng)動力學(xué)和量子化學(xué)應(yīng)用的一個里程碑。由于分子軌道對稱守恒理論的提出，1981年霍夫曼和另一位日本科學(xué)家共同獲得諾貝爾化學(xué)獎。遺憾的是，此時伍德沃德已經(jīng)去世兩年了。

之后又經(jīng)過多年的研究，科學(xué)家們探索出VB12的生物合成途徑，現(xiàn)在VB12的工業(yè)生產(chǎn)主要通過生物發(fā)酵實現(xiàn)，我國生產(chǎn)VB12的企業(yè)有寧夏多維、河北玉星、華北制藥、河北華榮等，產(chǎn)品銷往世界各地。

2 VB12的研究歷史帶給我們的思政啟示

2.1 中醫(yī)藥是我國古代科學(xué)和文化的瑰寶

在人類與惡性貧血斗爭的漫長道路上，我國古代中醫(yī)藥典籍早已記載了治療方法。中醫(yī)藥是我國古代科學(xué)和文化的瑰寶，在治療疾病、保護健康方面起到重要積極的作用，至今仍是不可替代的。中醫(yī)藥典籍中的藥方是歷代名醫(yī)治病救人實踐智慧的結(jié)晶，直到今天我們?nèi)阅軓闹蝎@得寶貴的啟示。屠呦呦篩選抗瘧藥方時，受東晉名醫(yī)葛洪《肘后備急方》“青蒿一握，以水二升，漬絞取汁，盡服之”可治“久瘧”的啟發(fā)，提取青蒿素治療瘧疾，挽救了數(shù)百萬人的生命。面對新冠疫情的肆虐，我國醫(yī)務(wù)人員將《傷寒雜病論》等古典醫(yī)籍中的經(jīng)典方劑融合，推出“三藥三方”，在疫病防治中發(fā)揮了重要作用，并被多個國家采用，為世界抗疫貢獻了中國力量。但是，傳統(tǒng)中藥缺乏藥理、有效成分等方面的研究，極大限制了中藥的推廣和應(yīng)用。例如治療小兒乳滯疳積、脾胃虛弱的名藥“王氏保赤丸”，其說明書中“不良反應(yīng)”“禁忌”“注意事項”均為“尚不明確”，這種情況在很多中藥制劑中都存在。如何將現(xiàn)代科技手段、分析方法與古老的中藥制劑結(jié)合，推動中藥現(xiàn)代化，讓古老的中藥學(xué)煥發(fā)出新的生命力，為人類健康做出更大貢獻，是青年一代的重任和使命。

2.2 科技進步是提高人類健康水平的重要因素

人類最終戰(zhàn)勝惡性貧血的關(guān)鍵是通過科學(xué)研究找到病魔的克星——VB12，證明了科學(xué)是挽救生命、攻克病魔的良方。在人類發(fā)展歷史中，每當(dāng)重大疾病肆虐之初，人們往往束手無策，無數(shù)生命因疾病逝去，但是，最終人類利用科學(xué)得到戰(zhàn)勝病魔的利器。眾所周知，二戰(zhàn)后期青霉素的應(yīng)用大大減少了士兵的傷亡人數(shù)，青霉素因其廣譜的抗菌性、副作用小，至今仍被廣泛應(yīng)用。2019年底至今，出現(xiàn)了全球性的新冠疫情大流行，據(jù)世衛(wèi)組織最新統(tǒng)計，全球確認(rèn)的新冠肺炎感染病例數(shù)超過1億6859萬，死亡人數(shù)達350萬，由于許多國家缺乏可靠的死亡記錄系統(tǒng)，真實死亡人數(shù)可能要高出兩到三倍。防控疫情的強力武器是疫苗，面對肆虐的疫情，各國科學(xué)家紛紛研制疫苗，至今多國已經(jīng)研制出了疫苗并投入使用，疫苗接種率高的國家如英國、以色列，疫情得到明顯控制，再次證明了科技進步對人類健康有多么重要！通過以上生動的事例，能夠幫助學(xué)生樹立起對科學(xué)的濃厚興趣以及用科學(xué)造福人類的遠(yuǎn)大理想。

2.3 持之以恒是重要的科學(xué)精神

人類研究VB12的歷史持續(xù)了一百多年，經(jīng)歷了幾代人的不懈努力，終于從VB12的結(jié)構(gòu)、功能、合成等諸多方面逐漸揭開其面紗。從阿迪生報道惡性貧血之后的七十幾年，人們一直在探索治療疾病的方法，但沒有取得進展，直到1926年，美國科學(xué)家發(fā)現(xiàn)狗食用生肝貧血恢復(fù)最快，同年該報道被用于臨床治療惡性貧血患者，療效顯著。但生肝為什么能夠治療惡性貧血，原因尚不得知，人們推測牛肝中存在一種“抗惡性貧血因子”。針對胃黏膜萎縮或胃切除的惡性貧血患者服用生肝無效的現(xiàn)象，1929年，美國科學(xué)家卡斯特通過實驗發(fā)現(xiàn)正常人的胃內(nèi)物可以有效改善病人的貧血，他由此推斷，生肝中存在某種有效成分“外因子”，正常人的胃黏膜上存在用來吸收的“內(nèi)因子”(后來被證實是胃壁細(xì)胞分泌的一種糖蛋白)，內(nèi)外因子相結(jié)合，才能治愈惡性貧血[5]。內(nèi)因子的發(fā)現(xiàn)解釋了VB12的吸收模式，而且也為惡性貧血的發(fā)病機理提供了關(guān)鍵線索。后來，美國生物學(xué)家瑪麗創(chuàng)建了利用乳酸菌測定肝臟提取物中有效因子含量的方法，基于此研究，美國默克公司的研究團隊在短短3個月內(nèi)，分離出VB12。7年之后，VB12的結(jié)構(gòu)被確定，人們開始著手合成VB12，1972年，VB12實驗室合成成功。由于人工合成VB12成本昂貴，人們轉(zhuǎn)向微生物發(fā)酵的方法制備。1993年，VB12的生物合成途徑被完整闡明，VB12已實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。

VB12的研究歷程(圖2)清楚地向我們展示了人類是如何堅持不懈、一步步抽絲剝繭般地探索大自然的奧秘。正是幾代科學(xué)家持之以恒的努力，才使惡性貧血的發(fā)病原理和治療方法浮出水面，解除了無數(shù)病人的痛苦。尤其在合成環(huán)節(jié)，由于VB12結(jié)構(gòu)極其復(fù)雜，且化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，研究團隊歷時11年，完成一千多個獨立反應(yīng)才獲得成功?？茖W(xué)的道路從來都不是平坦的，需要我們艱苦的付出，持之以恒的努力，才可能到達成功的彼岸。

圖2 VB12研究歷程

2.4 團隊合作、協(xié)同攻關(guān)是成功的重要保證

VB12的人工合成堪稱有機合成史上的一座輝煌的里程碑。20世紀(jì)60年代初，哈佛大學(xué)的沃德伍德團隊和瑞士聯(lián)邦理工學(xué)院的艾申莫瑟團隊合作研究VB12的人工合成，其關(guān)鍵是核心結(jié)構(gòu)鈷啉核的合成，如圖3所示，鈷啉核可以通過片段1、片段2拼接而成。沃德伍德團隊負(fù)責(zé)片段1的合成，艾申莫瑟團隊負(fù)責(zé)片段2的合成，之后再將兩個片段匯聚合成以及完成尾鏈的合成[6]。

圖3 卟啉核的結(jié)構(gòu)及合成

VB12的人工合成是一項極其艱苦的工作，先后有110多位科研人員參與其中，歷時11年，大家分工合作，協(xié)同攻關(guān)，克服很多困難，才得以完成有機合成史上這一經(jīng)典之作。

當(dāng)今社會分工越來越細(xì)，很多工作需要人們合作努力才能完成。無論國與國之間，還是人與人之間，合作是解決問題的良方。我們國家之所以能夠迅速控制住來勢洶洶的新冠疫情，重要的原因是政府及時下達了各項政策，阻斷疫情擴散渠道，各省市醫(yī)療隊趕赴支援疫區(qū)；人們積極響應(yīng)政府號召，全國人民上下同心，社會各界全力以赴，團結(jié)合作，形成強大的力量，這才使疫情局面及時被扭轉(zhuǎn)。反觀很多國家，民心渙散，有令不行，甚至各自為政，導(dǎo)致疫情不斷蔓延擴大。自然界中雁群在天空中飛行呈“V”字型排列，這種飛行方式比單獨飛行能節(jié)省體能12%，可見良好的合作能夠產(chǎn)生1+1 ＞ 2的效果。青年學(xué)生要學(xué)會與人合作，在工作和生活中構(gòu)建良好和睦的合作關(guān)系，這對其一生是大有裨益的。

2.5 創(chuàng)新是科學(xué)發(fā)展的動力

在VB12的合成過程中，沃德伍德發(fā)現(xiàn)在己三烯的關(guān)環(huán)反應(yīng)中，光或熱條件能夠引發(fā)不同的立體結(jié)構(gòu)產(chǎn)物。他抓住這一現(xiàn)象深入研究，在大量實驗現(xiàn)象的基礎(chǔ)上，總結(jié)出多類周環(huán)反應(yīng)的規(guī)律，并且和其學(xué)生霍夫曼從理論角度對現(xiàn)象進行分析，1965年兩人共同提出了分子軌道對稱守恒原理，又稱Woodward-Hoffman規(guī)則。分子軌道對稱守恒理論把量子化學(xué)的分子軌道理論引入到化學(xué)反應(yīng)體系，不但解釋了已知的周環(huán)反應(yīng)現(xiàn)象，而且預(yù)言其后的許多反應(yīng)產(chǎn)物，它不僅能指導(dǎo)有機反應(yīng)的研究，也能夠應(yīng)用于無機反應(yīng)和催化反應(yīng)等其他領(lǐng)域。分子軌道對稱守恒理論使人們對反應(yīng)動力學(xué)和反應(yīng)機理的認(rèn)識深入到了物質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)的層次，現(xiàn)已成為考查化學(xué)反應(yīng)機理的主要理論方法，被譽為“人類認(rèn)識化學(xué)反應(yīng)過程的發(fā)展道路上的里程碑”[7]。

當(dāng)傳統(tǒng)理論和方法無法應(yīng)對新情況時，必須考慮用新的理論和手段去解決問題。創(chuàng)新是科學(xué)不斷向前發(fā)展的動力，也是人類文明前進的動力，一個國家長久興盛需要創(chuàng)新，期待青年學(xué)子用勤勞和智慧在創(chuàng)新的道路上留下扎實的足跡。

3 結(jié)語

筆者曾經(jīng)在“緒論”一章的教學(xué)中講述了VB12的研究史，其精彩的內(nèi)容深深吸引了學(xué)生。VB12的研究史是人類戰(zhàn)勝惡性貧血的漫長歷史，也是人類探索大自然奧秘的歷史。通過講授這段歷史，我們專業(yè)課程教師可以把其中豐富的思政元素以“春雨潤物細(xì)無聲”的方式融入學(xué)生們的心中。青年學(xué)生精力充沛、思想活躍，他們肩負(fù)國家的希望，是未來社會的建設(shè)者和主力軍。通過探討VB12研究史中的思政內(nèi)容，可以幫助學(xué)生建立起把中醫(yī)藥發(fā)揚光大的信心，引導(dǎo)學(xué)生樹立合作、創(chuàng)新的意識，樹立用科學(xué)造福人類的遠(yuǎn)大信念，培養(yǎng)腳踏實地、持之以恒的工作作風(fēng)，盡師之責(zé)，努力把青年學(xué)生培養(yǎng)成為祖國的棟梁之才！