小劑量艾司氯胺酮預處理對隱匿性陰莖矯正術患兒應激反應及疼痛的影響

朱 鋒,劉文值,鄧義江,鐘 粵

(攀枝花學院附屬醫(yī)院，四川 攀枝花 617000)

隱匿性陰莖是陰莖的先天畸形或后天發(fā)育異常，嚴重影響患兒及其家屬的身心健康[1]。針對隱匿性陰莖，最有效的治療是陰莖矯正術[2]。陰莖感覺神經(jīng)分布密集，對傷害性刺激反應十分敏感，手術創(chuàng)傷往往帶來強烈疼痛感受。心理的恐懼及生理的疼痛使患兒身體及心理產(chǎn)生強烈的應激反應，一方面，焦慮、煩躁等應激反應可強化患兒對疼痛的感知；另一方面，應激反應使機體免疫系統(tǒng)被激活，進一步加重全身的炎癥反應。因此，控制應激、充分鎮(zhèn)痛是隱匿性陰莖矯正術需要關注的重點。艾司氯胺酮是新型N-甲基-天門冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑，其藥效強度是傳統(tǒng)氯胺酮的2倍左右[3]。艾司氯胺酮通過作用于中樞和外周NMDA受體，抑制傷害性感覺信號的突觸傳遞過程，產(chǎn)生良好的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗抑郁作用[4-5]。Marty等[6]發(fā)現(xiàn)拮抗下丘腦中NMDA受體能夠抑制下丘腦-垂體-腎上腺軸的激活，從而改善機體的過度應激狀態(tài)。基于艾司氯胺酮的鎮(zhèn)痛及控制應激特性，認為其尤其適用于小兒隱匿性陰莖矯正術。因此，本研究通過隨機對照臨床試驗探討了小劑量艾司氯胺酮預處理對疼痛及應激反應的影響，以期為臨床應用提供參考。

1 資料與方法

1.1納入標準 ①診斷為真性隱匿性陰莖；②患兒年齡2～6歲，ASA Ⅰ～Ⅱ級；③無明顯氣道阻塞：Mallampati分級Ⅰ～Ⅱ級并且無明顯扁桃體肥大(低于口咽50%)；④無面部畸形及明顯的牙齒松動；⑤神經(jīng)、認知功能發(fā)育正常。

1.2排除標準 ①2周內(nèi)有呼吸系統(tǒng)感染性疾病史者；②存在哮喘病史者；③存在嚴重的藥物過敏史者；④凝血功能異常者。

1.3剔除標準 ①家屬主動要求退出試驗者；②術后傷口滲血嚴重，需二次手術者；③患兒劇烈躁動，需采用其他鎮(zhèn)靜措施進行干預者。

1.4一般資料 該項隨機、對照、雙盲臨床試驗經(jīng)攀枝花學院附屬醫(yī)院倫理委員會批準[(2020)年倫審第(11)號]，并在中國臨床試驗注冊中心完成注冊(ChiCTR2000037868)，取得患兒監(jiān)護人同意并簽署知情同意書。擬選取2020年8月—2021年8月在攀枝花學院附屬醫(yī)院行陰莖矯正術的患兒120例，隨機分為對照組、試驗組，每組60例。

1.5盲法及分組 滿足納入及排除標準的患兒根據(jù)入院順序進行編號，給患兒分配一個對應號碼的不透明信封，信封中裝有相應的隨機數(shù)字，信封交由不參與本研究的麻醉護士，該麻醉護士記錄患兒的住院號、對應編號?；純涸谶M入麻醉中轉(zhuǎn)室時，該麻醉護士根據(jù)住院號找到對應的患兒編號，打開對應號碼的信封，信封中的隨機數(shù)字2，得到的余數(shù)為0則納入對照組，余數(shù)為1則納入試驗組。試驗過程中，麻醉及手術的實施均由同一組人員完成，患兒及其家屬、研究人員及記錄人員對分組信息未知，只有麻醉護士知道分組信息及給藥方案。隨訪結(jié)束后，再由麻醉護士將以上信息告知數(shù)據(jù)處理人員。

1.6麻醉方法 ①誘導前預處理：禁食禁飲6 h后，患兒由家屬及巡回護士帶入麻醉中轉(zhuǎn)室，營造輕松氛圍，保證患兒處于相對安靜狀態(tài)。由分組麻醉護士按照分組情況進行誘導前給藥：對照組靜脈給予2 mL含0.01 mg/kg阿托品(天津金耀藥業(yè)有限公司，國藥準字2102231)的生理鹽水溶液，試驗組靜脈給予2 mL含0.25 mg/kg艾司氯胺酮(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字210420BL)和0.01 mg/kg阿托品的生理鹽水溶液。給藥后立即面罩吸氧(4L/min)，嚴密觀察患兒的脈搏氧飽和度[Sp(O2)]、呼吸情況、皮膚黏膜顏色，備插管及搶救物品，觀察10 min后轉(zhuǎn)入手術室進行麻醉誘導。②麻醉誘導及維持：入手術室后行常規(guī)心電監(jiān)護，開始靜脈麻醉誘導：丙泊酚(四川國瑞藥業(yè)有限公司，國藥準字2107103)2～2.5 mg/kg、舒芬太尼(宜昌人福藥業(yè)有限公司，國藥準字11A05141)0.25～0.3 μg/kg、羅庫溴銨(浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準字EA2114)6～8 mg/kg。誘導完畢后置入合適型號的喉罩，持續(xù)靜脈泵注丙泊酚6～12 mg/(kg·h)、瑞芬太尼(宜昌人福藥業(yè)有限責任公司，國藥準字10A05171)6～15 μg/(kg·h)，必要時追加舒芬太尼1～2 μg，使麻醉深度維持BIS 40～45。嚴密監(jiān)測患兒生命體征及麻醉深度，并及時進行處理。術畢，患兒恢復自主呼吸及吞咽反射后拔出喉罩，并在麻醉恢復室觀察2 h后方可返回病房。

1.7觀察指標

1.7.1Wilton鎮(zhèn)靜評分 在麻醉誘導前預處理給藥后10 min內(nèi)，記錄2.5 min、5 min、10 min的Wilton術前鎮(zhèn)靜評分，評分標準參考文獻[7]。激惹：大哭和/或無法將其與父母分開，記1分；警覺：清醒并能將其與父母分開，但需要充分安撫，記2分；安靜：處于放松狀態(tài)，無哭鬧，記3分；困倦：閉眼，但對輕微刺激做出反應，記4分；入睡：對輕微刺激無反應，記5分。

1.7.2唾液皮質(zhì)醇含量 于誘導前預處理10 min末，使用唾液收集器收集唾液，將收集好的唾液進行高速離心(3 000 r/min,15 min)，取下層清液。按照皮質(zhì)醇檢測試劑盒(上海信裕生物技術有限公司)說明書，采用微孔板發(fā)光分析儀檢測樣品中皮質(zhì)醇含量。

1.7.3術中血流動力學及麻醉藥用量 進入手術室后，記錄手術開始即刻、手術30 min、蘇醒時的HR、MAP，并且記錄整個手術中丙泊酚、舒芬太尼、瑞芬太尼的用量。

1.7.4東大略兒童醫(yī)院疼痛評分(CHEOPS評分)和Watcha鎮(zhèn)靜評分 進入麻醉恢復室后，記錄入室即刻、入室1 h、入室2 h的CHEOPS評分和Watcha鎮(zhèn)靜評分。①CHEOPS評分按照小兒的哭鬧程度、面部表情、主訴、四肢動作、是否觸摸傷口綜合評價[8]?？摁[：不哭1分，哭但無尖叫2分，哭且尖叫3分；面部表情：微笑1分，鎮(zhèn)靜2分，悲傷3分；語言：積極1分，不想說話或其他抱怨2分，訴疼痛3分；軀干反應：平躺中立位1分，扭動、抖動2分；觸摸傷口：否1分，是2分；雙腿反應：平躺中立位1分，踢腿2分，屈膝或站立3分。②Watcha鎮(zhèn)靜評分總分為4分，鎮(zhèn)靜1分，哭、能安撫2分，哭、不能安撫3分，激惹、大叫4分[9]。

1.7.5不良反應 記錄2組呼吸抑制、嘔吐、肌顫、嗜睡、幻覺、瘙癢等不良反應發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.12組患兒術前一般資料比較 對照組有6例患兒在麻醉中轉(zhuǎn)間劇烈哭鬧，故強制采用咪達唑侖、丙泊酚或艾司氯胺酮等補救鎮(zhèn)靜措施，予以剔除；另外1例是由于家屬主動要求退出試驗。試驗組有1例患兒因術后傷口滲血需再次手術，故將其剔除。經(jīng)剔除后，最終對照組53例、試驗組59例完成本項研究。2組患兒的年齡、身高、體重、ASA分級比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。見表1。

表1 2組隱匿性陰莖矯正術患兒術前一般資料比較

2.22組患兒誘導前預處理后應激反應比較 試驗組誘導前各時間點Wilton鎮(zhèn)靜評分均顯著高于對照組(P均<0.05)，預處理10 min末唾液中皮質(zhì)醇含量顯著低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組隱匿性陰莖矯正術患兒術前Wilton鎮(zhèn)靜評分和唾液皮質(zhì)醇含量比較

2.32組患兒術中血流動力學及麻醉藥用量比較2組患兒手術開始即刻、手術30 min后及蘇醒時的HR和MAP比較差異無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)；在維持相同麻醉深度的情況下，試驗組的舒芬太尼、瑞芬太尼用藥總量均顯著低于對照組(P均>0.05)。見表3及表4。

表3 2組隱匿性陰莖矯正術患兒術中不同時間點HR和MAP比較

表4 2組隱匿性陰莖矯正術患兒術中丙泊酚、舒芬太尼、瑞芬太尼用量比較

2.42組患兒術后CHEOPS疼痛評分、Watcha鎮(zhèn)靜評分比較 2組患兒在不同時間點的Watcha鎮(zhèn)靜評分及CHEOPS疼痛評分比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。見表5。

表5 2組隱匿性陰莖矯正術患兒術后CHEOPS疼痛評分、Watcha鎮(zhèn)靜評分比較分)

2.52組患兒不良反應比較 2組患兒在術前及術后呼吸抑制、嘔吐、肌顫、嗜睡、幻覺、瘙癢發(fā)生情況相比差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。見表6。

表6 2組隱匿性陰莖矯正術患兒術前及術后不良反應發(fā)生情況比較 例(%)

3 討 論

各種原因?qū)е碌年幥o先天性畸形或后天發(fā)育異常均能影響小兒陰莖的生長發(fā)育，當陰莖體后方與恥骨形成的潛在空隙被大量脂肪組織填充后，陰莖的外露受到嚴重影響，最終導致隱匿性陰莖的發(fā)病[10]。因此，會陰部脂肪堆積被認為是隱匿性陰莖發(fā)病的重要危險因素。早期有學者通過流行病學調(diào)查發(fā)現(xiàn)，中國隱匿性陰莖的發(fā)病率大約為0.68%[11]。然而，隨著小兒肥胖癥發(fā)病率的不斷增高，隱匿性陰莖也逐漸成為小兒常見的發(fā)育不良性疾病。隱匿性陰莖不僅導致患兒產(chǎn)生自卑心理，還可誘發(fā)局部反復感染、包皮龜頭炎等并發(fā)癥[12]。因此，及時進行陰莖矯正術是目前針對這一疾病的有效治療手段。值得注意的是，隱匿性陰莖矯正術一般選擇在6歲之前進行，并且陰莖分布有密集的感覺神經(jīng)。因此，該手術需要面臨兩個重要的問題：①如何控制患兒術前恐懼手術及陌生環(huán)境的應激反應；②如何控制手術帶來的疼痛。隨著大量臨床研究的開展，小兒隱匿性陰莖矯正術的術中、術后鎮(zhèn)痛方法已十分豐富，并且取得滿意的療效[13-14]。然而，針對小兒的應激反應，現(xiàn)有的手段仍不能進行很好地控制。由于缺乏正確的認知，小兒對手術往往表現(xiàn)出強烈的恐懼及應激反應，甚至會留下長期的精神創(chuàng)傷[15-16]。因此，如何控制小兒面對手術而產(chǎn)生的應激反應是當下的重要議題。

艾司氯胺酮是氯胺酮的右消旋體，在國內(nèi)上市后立即被廣泛應用。其類似于氯胺酮，通過拮抗中樞及外周NMDA受體而發(fā)揮藥理作用，而相比于氯胺酮，在藥代動力學和藥效動力學方面更具優(yōu)勢[17]。NMDA受體通過增強興奮性突觸后電位而提高神經(jīng)元的興奮性，當包括外周神經(jīng)節(jié)、脊髓背角，丘腦、皮質(zhì)等各傳遞傷害性感覺信號的相關結(jié)構(gòu)中NMDA受體受到拮抗后，傷害性刺激的信號傳遞過程受到壓抑，從而產(chǎn)生臨床所需的鎮(zhèn)痛作用[18-19]。近期，大量臨床研究證實了艾司氯胺酮的確切鎮(zhèn)痛作用[20-21]。不僅如此，NMDA受體還參與抑郁、焦慮等應激反應的發(fā)生過程。研究表明，杏仁體、海馬以及下丘腦等重要結(jié)構(gòu)中的NMDA受體是機體應激反應的重要調(diào)控位點[22-23]。因此，艾司氯胺酮在對抑郁及焦慮等應激反應的治療中表現(xiàn)出令人滿意的療效[24-25]。按照臨床應用指南，靜脈注射0.5～1 mg/kg劑量的艾司氯胺酮能產(chǎn)生快速的臨床麻醉效果，產(chǎn)生強大的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛作用。除關注鎮(zhèn)痛作用之外，還需考察艾司氯胺酮的抗應激作用，因此，本研究將艾司氯胺酮作為麻醉前用藥。出于安全起見，選擇小劑量(0.25 mg/kg)作為給藥劑量，結(jié)果顯示，接受麻醉前0.25 mg/kg艾司氯胺酮靜脈注射的小兒不僅術前鎮(zhèn)靜評分明顯增加，而且唾液中皮質(zhì)醇含量較低，證明小劑量艾司氯胺酮預處理能夠?qū)箲し磻?/p>

在安全性方面，發(fā)現(xiàn)0.25 mg/kg艾司氯胺酮對小兒HR、MAP、呼吸無明顯影響，并且小兒對刺激能做出反應，不至于鎮(zhèn)靜過度，說明0.25 mg/kg艾司氯胺酮作為麻醉前預處理用藥具備可靠的安全性。此外，試驗組術中瑞芬太尼和舒芬太尼的用藥總量少于對照組，說明小劑量艾司氯胺酮預處理具有一定的輔助鎮(zhèn)痛作用。艾司氯胺酮減少阿片類鎮(zhèn)痛藥用量的機制可能涉及兩個方面：一是艾司氯胺酮通過NMDA受體直接抑制疼痛的傳遞及放大；另一方面拮抗NMDA受體可促進中樞及外周內(nèi)源性阿片肽的釋放，增強內(nèi)源性鎮(zhèn)痛系統(tǒng)的作用[26-27]。有研究認為阿片受體和NMDA受體之間存在相互限制的關系，因此當NMDA受體被拮抗后，阿片受體顯示出更強的鎮(zhèn)痛效應[28]。

手術結(jié)束后，在PACU中進一步動態(tài)評價了小兒的術后疼痛及鎮(zhèn)靜情況，發(fā)現(xiàn)小劑量艾司氯胺酮預處理對術后鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛不產(chǎn)生影響。與此結(jié)果相矛盾的是，劉光等[29]認為對小兒進行0.5 mg/kg的艾司氯胺酮預處理可提供術后鎮(zhèn)痛作用，并能持續(xù)至術后24 h以上。究其原因，可能是兩項研究用藥劑量不同而導致術后結(jié)果差異。本研究中，艾司氯胺酮預處理的劑量僅為0.25 mg/kg，因此，小劑量的艾司氯胺酮可能尚無直接的鎮(zhèn)痛作用，術中減少阿片類藥物用量的原因可能是由于NMDA受體與阿片受體之間相互作用結(jié)果。值得注意的是，在對小兒進行0.5 mg/kg的艾司氯胺酮預處理后，劉光等[29]未闡明小兒的術前鎮(zhèn)靜及呼吸情況，將臨床麻醉劑量的艾司氯胺酮作為術前用藥是否安全有待明確。但就本研究來說，0.25 mg/kg艾司氯胺酮預處理在兼具安全性的同時還能提供一定的控制應激及輔助鎮(zhèn)痛作用。

綜上所述，對接受隱匿性陰莖矯正術的患兒給予小劑量艾司氯胺酮預處理能提供一定的抗應激及輔助鎮(zhèn)痛作用。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。