海珠益肝加減方治療肝硬化腹水臨床觀察

趙 丹，徐建良,，楊 妮，盛國光，魯利碧

(1. 湖北中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)臨床學(xué)院，湖北 武漢 430065；2. 湖北省中醫(yī)院/湖北中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院/湖北省中醫(yī)藥研究院，湖北 武漢 430061)

肝硬化是由不同肝損傷機(jī)制引起的以肝細(xì)胞炎癥壞死、彌漫性纖維化、假小葉和再生結(jié)節(jié)形成為特征的慢性、進(jìn)行性終末期肝病[1]。肝硬化腹水是肝臟疾病進(jìn)展至失代償期最常見的并發(fā)癥，屬于中醫(yī)學(xué)“鼓脹”范疇，系肝病日久，正氣耗損，脾虛運(yùn)化無力，氣滯、血瘀、水濕停聚中焦所致。目前西醫(yī)給予利尿、抗感染、降低門脈壓、穿刺放腹水、輸注白蛋白等綜合治療，雖然在一定程度上可緩解患者腹脹等不適癥狀，但存在利尿劑抵抗、腎功能不全和電解質(zhì)紊亂等并發(fā)癥，難以獲得理想療效。中醫(yī)審證求因、整體施治，治療肝硬化腹水臨床療效顯著。導(dǎo)師徐建良主任認(rèn)為鼓脹主要責(zé)于脾胃虛弱不能運(yùn)化精微而制水谷、濕濁阻滯，氣機(jī)不利，臨床以脾虛水停證較多見[2]。海珠益肝方是在全國名老中醫(yī)盛國光教授基于“毒、痰、瘀、虛”理論治療慢性乙型病毒性肝炎基礎(chǔ)上研制而成[3]?；诠拿浀暮诵牟C(jī)，導(dǎo)師在前期海珠益肝方基礎(chǔ)上，化裁組成海珠益肝加減方，具有健脾化濕、行氣利水功效。本研究回顧性分析了海珠益肝加減方治療脾虛水停證鼓脹患者的療效，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷符合《肝硬化腹水及相關(guān)并發(fā)癥的診療指南(2017，北京)》[4]中肝硬化腹水的診斷標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)辨證分型符合《肝硬化腹水中醫(yī)診療規(guī)范專家共識意見(2011年，海南)》[5]中脾虛水停證辨證標(biāo)準(zhǔn)，主癥:腹大脹滿，按之如囊裹水;脘腹痞脹，得熱則舒，食少便溏；次癥:面色萎黃、困倦懶動，顏面、下肢浮腫，尿少，舌苔白滑或白膩，脈緩。具備主癥2項(xiàng)、次癥2項(xiàng)即可診斷。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) ①西醫(yī)診斷符合肝硬化失代償期合并腹水的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②中醫(yī)診斷符合鼓脹脾虛水停證；③年齡18～70歲。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) 由心源性、腎源性等因素引起的腹水者;合并肝性腦病、食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝腎綜合征、肝功能衰竭、精神類疾病及嚴(yán)重心血管、肺、腎、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重疾病者；原發(fā)性肝癌及其他肝內(nèi)占位病變者；妊娠婦女或哺乳期婦女。

1.4剔除標(biāo)準(zhǔn) 發(fā)生嚴(yán)重不良事件結(jié)局者；資料不全，影響有效性判斷者。

1.5一般資料 在湖北省中醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)檢索2017年1月—2020年12月肝病科診治的脾虛水停證肝硬化腹水患者病例資料，建立Excel數(shù)據(jù)庫，所有數(shù)據(jù)由2名經(jīng)驗(yàn)豐富的研究人員同時進(jìn)行記錄并由第三人核查，以保證數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性和真實(shí)性。 共納入脾虛水停證肝硬化腹水患者84例，根據(jù)接受治療方案的不同分為2組：對照組36例，男22例，女14例；年齡(56.5±8.8)歲；病程(4.94±1.53)年；乙肝肝硬化24例，丙肝肝硬化7例，酒精性肝硬化3例，原發(fā)性膽汁淤積性肝硬化1例，自身免疫性肝硬化1例。治療組48例，男25例，女23例；年齡(59.7±6.7)歲；病程(4.61±1.27)年；乙肝肝硬化30例，丙肝肝硬化11例，酒精性肝硬化5例，原發(fā)性膽汁淤積性肝硬化1例，自身免疫性肝硬化1例。2組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.6治療方法 對照組給予限制水鈉攝入、原發(fā)病治療、利尿、抗感染、補(bǔ)充白蛋白等內(nèi)科常規(guī)治療。治療組在對照組治療基礎(chǔ)上加用海珠益肝加減方口服，藥物組成：葉下珠、太子參、茯苓、枸杞、炒白術(shù)、澤瀉、茯苓皮、白茅根、厚樸各15 g、炒神曲、陳皮各10 g，甘草6 g。腹脹甚、大便干者加制大黃8 g、炒枳實(shí)15 g，身目黃染、口干苦者加茵陳24 g、梔子8 g，脅下刺痛加丹參、澤蘭、炙鱉甲各15 g，納呆腹?jié)M加黃芪15 g、法半夏10 g、砂仁6 g。2組均治療4周。

1.7觀察指標(biāo) ①治療前和治療4周后按照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]對2組患者腹脹、肢體水腫、乏力、面色萎黃、口渴少飲、食少納呆、大便稀溏或秘結(jié)、小便短黃癥狀給予0～3分評價，分?jǐn)?shù)越高，癥狀越明顯。②記錄治療前及治療4周后2組患者空腹體重、腹圍、24 h尿量、腹水深度(采用三星麥迪遜WS80A彩超機(jī)探查患者在右側(cè)臥位時的腹水深度)。③比較治療前及治療4周后2組患者肝功能指標(biāo)[丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、血清白蛋白(ALB)、總膽紅素(TBil)]。④參考《肝硬化腹水中醫(yī)診療專家共識意見(2017)》[7]中疾病療效評定標(biāo)準(zhǔn)評估2組患者治療4周后臨床療效。臨床緩解:腹脹及肢體水腫完全消退，B超探查無腹水，肝功能恢復(fù)正常，體重、腹圍恢復(fù)至腹水出現(xiàn)前水平;顯效:腹水及肢體水腫大部分消退，B超提示腹水減少≥50%，肝功能指標(biāo)明顯改善，體重減輕≥2 kg或腹圍減少>5 cm;有效:腹水及肢體水腫有所消退，B超提示腹水減少<50%，肝功能指標(biāo)輕度改善，體重減輕<2 kg或腹圍減少3～5 cm;無效:腹水、體重、腹圍、癥狀無改善或加重，肝功能指標(biāo)無變化?？傆行?(臨床緩解例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.12組中醫(yī)癥狀積分比較 治療前2組患者各項(xiàng)中醫(yī)癥狀積分比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)；治療4周后，2組患者各項(xiàng)中醫(yī)癥狀積分均明顯降低(P均<0.05)，且治療組均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表1。

表1 2組肝硬化失代償期腹水患者治療前后中醫(yī)癥狀積分比較[Q2(Q1，Q3)，分]

2.22組空腹體重、腹圍、24 h尿量、腹水深度比較治療前2組患者空腹體重、腹圍、24 h尿量、腹水深度比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)；治療4周后，2組患者空腹體重、腹圍、腹水深度均較治療前明顯下降(P均<0.05)，且治療組均明顯低于對照組(P均<0.05)；治療組24 h尿量明顯多于治療前及對照組(P均<0.05)，對照組治療前后比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組肝硬化失代償期腹水患者治療前后空腹體重、腹圍、24 h尿量、腹水深度比較

2.32組肝功能指標(biāo)比較 治療前2組患者ALT、AST、TBil、ALB水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)；治療4周后，2組患者ALT、AST、TBil水平均明顯降低，ALB水平均明顯增高，且治療組各指標(biāo)較對照組改善明顯，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)。見表3。

表3 2組肝硬化失代償期腹水患者治療前后肝功能指標(biāo)比較

2.42組臨床療效比較 治療4周后，對照組臨床總有效率為75.0%，治療組為91.7%，2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組肝硬化失代償期腹水患者治療4周后臨床療效比較 例(%)

3 討 論

肝硬化腹水是終末期肝病的常見并發(fā)癥，腹水形成后患者的1年病死率在15%左右,5年內(nèi)病死率高達(dá)44%[8]。徐建良[9]認(rèn)為其病因病機(jī)為情志不遂、嗜酒過度、濕熱蟲毒所傷、黃疸失治，肝病日久傳脾，脾胃氣虛，無力運(yùn)化水濕，水濕內(nèi)停，阻滯氣機(jī)，氣為血之帥，氣停則血停，終致氣、血、水停聚中焦。隨著疾病病情進(jìn)展，肝硬化腹水后期常見脾氣虛衰、健運(yùn)失職，是導(dǎo)致患者腹水消長反復(fù)，病情纏綿難愈的主要原因，還導(dǎo)致發(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險上升、生活質(zhì)量下降以及預(yù)后不良[10]。

目前西醫(yī)對肝硬化腹水的治療以支持療法為主，如補(bǔ)充白蛋白、聯(lián)合利尿劑等，但長期白蛋白治療給患者帶來沉重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，利尿劑呈現(xiàn)劑量依賴性，還存在腎功能不全等不良反應(yīng)[11]。西醫(yī)常規(guī)治療聯(lián)合中醫(yī)辨證論治在改善肝硬化腹水患者癥狀及生活質(zhì)量方面療效顯著[12]。已有臨床研究證實(shí)中藥穴位敷貼可促進(jìn)腹水消退，改善肝功能[13]。何澤慧等[14]通過對患者尿液代謝產(chǎn)物分析，提示消脹貼膏可通過調(diào)節(jié)機(jī)體氨基酸代謝，從而緩解肝硬化腹水患者臨床癥狀和體征。一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示，與單用西醫(yī)常規(guī)治療肝硬化腹水相比，聯(lián)合溫陽健脾類中藥可顯著提高患者總有效率、ALB水平,增加尿量,改善患者臨床癥狀和體征[15]。

《黃帝內(nèi)經(jīng)》記載“厥陰不治，求之陽明”。張錫純云“欲治肝者，原當(dāng)升降脾胃，培養(yǎng)中宮，俾中宮氣化敦厚，以聽肝木之自理”[16]，強(qiáng)調(diào)了肝病從脾論治，脾運(yùn)得健，氣機(jī)調(diào)暢，則肝木條達(dá)。海珠益肝方是治療慢性乙型病毒性肝炎的經(jīng)驗(yàn)方。肝硬化腹水后期患者多出現(xiàn)脘腹脹大、疲倦乏力、少氣懶言、下肢水腫等癥狀，著眼于鼓脹脾虛、濕阻的核心病機(jī)，遵朱丹溪意“宜大補(bǔ)中氣行濕，必用大劑參術(shù)，佐陳皮、茯苓、蒼術(shù)之類”，在海珠益肝方基礎(chǔ)上化裁，加入炒白術(shù)、陳皮、茯苓皮、神曲、厚樸等健脾利濕之類，組成海珠益肝加減方，功效健脾化濕、行氣利水。方中太子參性平力薄，歸脾、肺經(jīng)，益氣健脾，生津潤肺，無助濕之弊；茯苓甘、淡，性平，甘則能補(bǔ)，淡則能滲，既可祛邪，又可扶正，利水而不傷正氣，補(bǔ)而不留邪；與茯苓皮同用，量用至30 g，達(dá)健運(yùn)脾胃、滲利水濕之功[17]；白術(shù)性溫，味苦、甘，歸脾、胃經(jīng)，益氣健脾燥濕，兼能利小便。以上共為君藥，益氣健脾滲濕。厚樸味苦辛，性溫，苦燥辛散，既能燥濕，又能下氣除脹滿，朱震亨稱其“治腹脹，因其味辛以提其氣”，善除脾家之濕郁痰滿；陳皮辛、苦，性溫，辛香走竄，溫通苦燥，健脾化痰，有行氣、除脹、燥濕之功，可通及全身之濕；上三味為臣藥，增加君藥健脾利濕、行氣除脹之功；佐以枳實(shí)味苦、辛、酸、微寒,辛行苦降，既能破氣除痞，又能消積導(dǎo)滯，《名醫(yī)別錄》曰“(枳實(shí))除胸脅中痰癖，逐停水，破結(jié)實(shí)，消脹滿”[18]；澤瀉味甘、淡，性寒，歸腎、膀胱經(jīng)，淡滲利濕作用較強(qiáng)；更用炒神曲健脾消積、行氣散結(jié)，焦可消食，香能醒脾；葉下珠甘、涼，微苦，《全國中草藥匯編》中記載其清熱利尿，明目消積。白茅根味甘性寒，歸肺、胃、膀胱經(jīng), 健脾益氣，清熱生津，利尿通淋，雖性寒但不傷胃,利水而不傷陰[19]，《神農(nóng)本草經(jīng)》言其主治“勞傷虛羸,補(bǔ)中益氣……利小便”。甘草健脾和中，調(diào)和諸藥，為佐使。前期經(jīng)過一系列基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)和臨床研究證實(shí)海珠益肝方具有抗病毒[20-21]、改善肝功能[22-23]、抗肝纖維化[24]等作用。

本研究在海珠益肝方基礎(chǔ)上聯(lián)用健脾利濕之品治療脾虛水停證鼓脹患者，結(jié)果表明海珠益肝加減方能顯著提高臨床療效，可有效緩解患者腹脹等癥狀，改善肝功能，并有利尿及協(xié)助消退腹水的作用。提示該方治療肝硬化腹水患者，健脾益氣治其本，化濕利水治其標(biāo)，但其藥理機(jī)制不明，有待于進(jìn)一步研究。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。