中醫(yī)內(nèi)外同治法對慢性腎臟病3～4期患者“腸-腎軸”的影響

王祎熙，李 霞，馮珍鳳，須 冰

(1. 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院,上海 200437;2. 上海市閔行區(qū)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院,上海 200241;3. 上海市嘉定區(qū)中醫(yī)醫(yī)院,上海 201800)

隨著人口老齡化以及糖尿病、高血壓發(fā)病率的不斷增高，全球范圍內(nèi)慢性腎臟病(CKD)的發(fā)生率逐年上升，我國CKD總患病率高達(dá)10.8%，預(yù)計CKD患者近1.2億[1]。由于腎臟功能衰退不可逆轉(zhuǎn)，因此透析治療、腎移植的腎臟替代治療方案是所有終末期腎病(ESRD)患者賴以維持正常生命的必需選擇，且新增患者和在透析患者呈逐年增多的趨勢，這無疑給國家、社會和患者帶來了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。胃腸道與腎臟之間具有相互作用，胃腸道與腎臟任何一方發(fā)生變化都可以通過能量物質(zhì)代謝、免疫炎癥、腸道黏膜、腸道菌群等多方面影響另一方甚至產(chǎn)生不良后果，并可互為因果[2]。結(jié)腸是產(chǎn)生尿毒癥毒素的重要器官之一，腸源性尿毒癥毒素不僅能夠加快CKD的進(jìn)展，更與CKD的死亡密切相關(guān)。益腎泄?jié)岱绞巧虾Ｖ嗅t(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院治療CKD的經(jīng)驗方，先期研究表明，該方能有效抑制腎臟纖維化[3]，延緩CKD患者腎功能惡化[4]。中藥保留灌腸屬中醫(yī)外治法，可使藥物直達(dá)病所，作用迅速。本研究觀察了益腎泄?jié)岱娇诜?lián)合中藥保留灌腸的“內(nèi)外同治”一體化方案治療脾腎陽虛證CKD 3～4期患者的臨床療效及對腸源性尿毒癥毒素、腸道黏膜屏障功能的影響，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1病例選擇

1.1.1診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：腎損害≥3個月，有或無腎小球濾過率(eGFR)降低。腎損害系指腎臟的結(jié)構(gòu)或功能異常，表現(xiàn)為下列之一：腎臟病理形態(tài)學(xué)異常；或血、尿成分異?；蚰I臟影像學(xué)檢查異常；GFR<60 mL/(min·1.73 m2)≥3個月，有或無腎損害表現(xiàn)。中醫(yī)“脾腎陽虛證”診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]：主癥為畏寒肢冷，倦怠乏力，氣短懶言，食少納呆，腰膝酸軟；次癥為腰部冷痛，脘腹脹滿，大便不實，夜尿清長，舌淡有齒痕，脈沉弱。

1.1.2納入標(biāo)準(zhǔn) ①年齡18～70周歲，性別不限；②符合上述西醫(yī)、中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；③2周內(nèi)未服用過同類中藥湯劑、中成藥，采用結(jié)腸透析及(或)中藥保留灌腸治療方法；④理解、同意參加本研究并簽署知情同意書。

1.1.3排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并腸道內(nèi)及肛區(qū)出血、痔瘡出血、直腸狹窄、結(jié)腸炎、腸道腫瘤等腸道病變者；②合并急性腎損傷者；③嚴(yán)重過敏體質(zhì)者；④合并重度心肺功能不全、肝功能衰竭、血液系統(tǒng)疾病等嚴(yán)重內(nèi)科疾病者；⑤糖化血紅蛋白>7.0%者；⑥妊娠期或哺乳期婦女。

1.1.4剔除、中止和脫落標(biāo)準(zhǔn) ①誤排、誤納者；②依從性差，未按規(guī)定進(jìn)行治療者；③受試者自行退出；④受試者試驗過程中發(fā)生了嚴(yán)重不良事件或因疾病進(jìn)展不適合繼續(xù)參加本研究；⑤受試者發(fā)生了某些合并癥、并發(fā)癥和特殊生理變化，不再適合繼續(xù)參加本研究；⑥研究者認(rèn)為不適合繼續(xù)參加本研究者。

1.2一般資料 入選2019年6月—2020年9月上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院及上海市閔行區(qū)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院收治的CKD 3～4期患者64例。采用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件生成隨機(jī)數(shù)字表，將患者隨機(jī)分為治療組及對照組，每組32例。治療組中男19例，女13例；年齡(66.2±5.7)歲；病程(72.13±24.38)個月；CKD 3期15例，CKD 4期17例；CKD原發(fā)病：慢性腎小球腎炎9例，糖尿病腎病9例，良性腎小動脈硬化癥9例，尿酸性腎病2例，慢性腎盂腎炎2例，梗阻性腎病1例。對照組中男18例，女14例；年齡(65.2±6.8)歲；病程(69.74±22.61)個月；CKD 3期16例，CKD 4期16例；CKD原發(fā)?。郝阅I小球腎炎11例，糖尿病腎病9例，良性腎小動脈硬化癥7例，尿酸性腎病3例，慢性腎盂腎炎1例，病因不明確1例。2組患者性別、年齡、病程、CKD分期、CKD原發(fā)病等一般情況比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(2019-069)。

1.3治療方法 2組患者均給予優(yōu)質(zhì)低蛋白、低鹽、低磷、低脂飲食，補(bǔ)充必需氨基酸等支持治療，并予控制血壓、血糖、血脂，糾正貧血，調(diào)整鈣磷代謝紊亂等一般治療。血壓控制選用鈣離子拮抗劑類降壓藥物，血壓控制≤130/80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。

1.3.1對照組 給予藥用炭片(每片含量0.3 g)口服聯(lián)合藥用炭片保留灌腸，療程6周。具體方案：藥用炭片每次5片，每日3次；藥用炭片30片碾碎成粉末狀加入生理鹽水200 mL中，加熱至37～38 ℃混勻，一次性輸液管插入肛門20～30 cm，緩慢灌入藥液，保留30 min，隔日1次。

1.3.2治療組 給予益腎泄?jié)岱娇诜?lián)合中藥保留灌腸，療程6周。益腎泄?jié)岱浇M成：黃芪30 g、太子參20 g、仙靈脾20 g、生地10 g、黃精20 g、紅花9 g、水蛭6 g、制大黃3～30 g(根據(jù)大便情況調(diào)整劑量，保持大便1～2次/d)，水煎至200 mL，每日1劑，早晚分2次溫服，由岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院藥劑科制備；中藥保留灌腸藥物組成及方法：生大黃30 g、丹參30 g、煅龍骨30 g、煅牡蠣30 g、積雪草30 g、六月雪30 g，上述藥物由岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院藥劑科濃煎至200 mL，溫度為37～38 ℃，一次性輸液管插入肛門20～30 cm，緩慢灌入藥液，保留30 min，隔日1次。

1.4觀察指標(biāo)及方法

1.4.1實驗室生化指標(biāo) 分別于治療前后抽取2組患者空腹靜脈血，全自動生化儀檢測腎功能[肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)、尿酸(UA)]、血紅蛋白(Hb)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、血電解質(zhì)(K+、Ca2+、P3+)。

1.4.2血清腸源性尿毒癥毒素 分別于治療前后抽取患者空腹靜脈血5 mL，分離血清，采用高效液相色譜法檢測血清硫酸吲哚酚(IS)水平，委托上海卓知生物科技有限公司檢測。

1.4.3腸道黏膜屏障功能 分別于治療前后抽取2組患者空腹靜脈血5 mL，采用無熱源試管收集血液，2 h內(nèi)分離血清，采用鱟試驗三肽基質(zhì)顯色法檢測內(nèi)毒素水平，采用改良的酶學(xué)分光光度法檢測D-乳酸濃度。

1.4.4中醫(yī)癥狀積分 治療前后參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，采用積分法評價受試者畏寒肢冷、倦怠乏力、氣短懶言、食少納呆、腰膝酸軟癥狀輕重。按無、輕、中、重分別計0，1，2，3分，舌脈具體描述，不計分，計算總積分。

1.4.5臨床療效 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]慢性腎衰竭的臨床指導(dǎo)原則制定療效判定標(biāo)準(zhǔn)。顯效：臨床癥狀積分減少≥60%，內(nèi)生肌酐清除率增加≥20%和(或)SCr降低≥20%；有效：臨床癥狀積分減少30%～59%；內(nèi)生肌酐清除率增加10%～19%和(或)SCr降低10%～19%；穩(wěn)定：臨床癥狀有所改善，積分減少<30%，內(nèi)生肌酐清除率無降低或增加<10%，SCr無增加或降低<10%；無效：臨床癥狀無改善或加重，內(nèi)生肌酐清除率降低和(或)SCr增加。

2 結(jié) 果

2.12組病例脫落情況 2組共3例患者在入組后因無法耐受保留灌腸治療脫落，其中治療組1例、對照組2例，最終治療組31例、對照組30例符合標(biāo)準(zhǔn)，總脫落率4.7%。

2.22組治療前后生化指標(biāo)比較 治療后治療組SCr、UA、eGFR和對照組BUN、UA、eGFR、K+均有顯著改善(P均<0.05)，治療后各指標(biāo)2組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。見表1。

表1 2組慢性腎臟病3～4期患者治療前后生化指標(biāo)比較

組別例數(shù)時間ALT/(IU/L)AST/(IU/L)K+/(mmol/L)Ca2+/(mmol/L)P3+/(mmol/L)治療組31治療前治療6周后19.10±12.5318.27±10.3028.80±14.1129.63±8.984.38±0.544.26±0.672.23±0.382.27±0.421.42±0.421.36±0.32對照組30治療前治療6周后18.03±5.9719.03±8.0723.53±6.1922.50±5.114.17±0.523.95±0.53①2.19±0.362.22±0.551.46±0.391.41±0.42

2.32組治療前后血清IS及腸道黏膜屏障功能指>標(biāo)比較 治療后2組IS、內(nèi)毒素、D-乳酸水平均較治療前明顯下降(P均<0.05)。治療后組間比較，治療組血清IS、內(nèi)毒素水平均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表2。

表2 2組慢性腎臟病3～4期患者治療前后血清IS及腸道黏膜屏障功能指標(biāo)水平比較

2.42組治療前后中醫(yī)癥狀積分比較 治療后治療組中醫(yī)癥狀總積分及畏寒肢冷、倦怠乏力、腰膝酸軟積分和對照組中醫(yī)癥狀總積分及倦怠乏力、腰膝酸軟積分均明顯降低(P均<0.05)。治療后組間比較，治療組中醫(yī)癥狀總積分及畏寒肢冷積分均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表3。

表3 2組慢性腎臟病3～4期患者治療前后中醫(yī)癥狀積分比較分)

2.52組臨床療效比較 治療組總有效率為77.4%，對照組總有效率為60.0%，2組療效比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

3 討 論

CKD是指各種原因引起的慢性腎臟結(jié)構(gòu)和功能障礙(腎臟損傷病史大于3個月)，本病為進(jìn)展性疾病，具有不可逆性，可引起心血管、消化、內(nèi)分泌、骨骼、神經(jīng)等多系統(tǒng)并發(fā)癥，嚴(yán)重危害人類的健康。雖然目前對CKD的原發(fā)病及相關(guān)危險因素有了較好的控制，但仍有大部分患者最終發(fā)展為ESRD，因此如何有效延緩腎功能的惡化是臨床亟須解決的問題。

既往認(rèn)為“腎小球血流動力改變學(xué)說”“足細(xì)胞損傷學(xué)說”“轉(zhuǎn)化生長因子-β過度表達(dá)學(xué)說”“腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化學(xué)說”“蛋白尿毒性學(xué)說”“微炎癥狀態(tài)學(xué)說”等是導(dǎo)致腎小球硬化、腎間質(zhì)纖維化，從而導(dǎo)致CKD進(jìn)展所存在的一些共同的機(jī)制。而近年研究表明，CKD發(fā)病過程中腎臟可與腸道產(chǎn)生相互作用，一方面CKD/ESRD尿毒癥毒素可影響腸道微生物的組成和代謝；另一方面，重要的尿毒癥毒素由腸道微生物代謝產(chǎn)生[7]，兩者形成惡性循環(huán)，并由此提出了“腸-腎軸”理論。

正常腸道微生態(tài)中厭氧菌、兼性厭氧菌占細(xì)菌總數(shù)99%以上，其中專性厭氧菌與雙歧桿菌占90%以上。而在CKD的病理狀態(tài)下，由于腸道生化環(huán)境改變及腸道低灌注缺血缺氧可造成腸黏膜充血、水腫，從而導(dǎo)致腸道屏障破壞、腸道菌群紊亂等病理改變，其總體表現(xiàn)為益生菌減少和致病菌大量繁殖[8]，大量含氮化合物進(jìn)入腸腔，代謝產(chǎn)生多種腸源性尿毒癥毒素。腸道代謝產(chǎn)生的腸源性尿毒癥毒素有小分子尿毒素(BUN、Cr、UA)、中分子尿毒素(β2微球蛋白)和蛋白結(jié)合類毒素[IS、磷酸對甲酚(PCS)]等[9]。正常情況下，IS主要通過腎小管分泌排出體外，而當(dāng)腎功能受損時，腎臟無法將其排出，導(dǎo)致在體內(nèi)蓄積。IS水平在CKD 2～3期即開始增高，且與腎功能呈負(fù)相關(guān)，在尿毒癥患者中IS水平可高達(dá)40～494 μmol/L[10-11]。IS能顯著上調(diào)轉(zhuǎn)化生長因子-細(xì)胞間黏附分子、單核細(xì)胞趨化蛋白等促纖維化因子的表達(dá)，激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，通過氧化應(yīng)激等多種機(jī)制促進(jìn)腎小球硬化、腎間質(zhì)纖維化，從而加速CKD的進(jìn)展[12]。心腦血管事件是引起CKD/ESRD死亡的主要原因，研究表明IS的高表達(dá)與心腦血管疾病密切相關(guān)，IS可誘導(dǎo)全身氧化應(yīng)激狀態(tài)造成血管內(nèi)皮細(xì)胞活性降低，抑制內(nèi)皮細(xì)胞生長和創(chuàng)傷修復(fù)，促進(jìn)主動脈鈣化、主動脈壁增厚，引起心肌纖維化和心肌細(xì)胞肥大，參與心臟重塑，加速心肌損傷[13]，顯著增加CKD患者的病死率[14]。

隨著CKD患者病情進(jìn)展及血BUN水平的增高，可引起腸道黏膜損傷，腸道通透性增加，同時由于益生菌的減少和致病菌大量繁殖，尤其是革蘭陰性桿菌及其產(chǎn)生的內(nèi)毒素移位，可導(dǎo)致機(jī)體呈炎癥狀態(tài)，是CKD強(qiáng)有力的獨(dú)立死亡預(yù)測因子[15]。內(nèi)毒素血癥是CKD和透析患者的共同特征，大量內(nèi)毒素的產(chǎn)生可誘導(dǎo)Toll樣受體4/髓樣分化因子88信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路及下游炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)，最終引起促炎細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-1(IL-1)、IL-6等的釋放，從而導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)及免疫失調(diào)，進(jìn)一步加重腎臟損傷[16-17]。D-乳酸是細(xì)菌發(fā)酵的代謝產(chǎn)物，血中D-乳酸水平可及時反映腸道通透性變化及腸道黏膜損傷程度，CKD患者體內(nèi)血清D-乳酸水平明顯升高，與腎衰竭程度呈正相關(guān)[18]。

IS、PCS分子量均在500 kD以上，在體內(nèi)90%以上與蛋白結(jié)合，即使血液凈化治療也難以清除[19]。目前西醫(yī)對于腸源性尿毒癥毒素的清除及腸道微生態(tài)的調(diào)控措施局限于：限制蛋白質(zhì)的攝入；調(diào)整腸道菌群以減少毒素的生成；口服腸道吸附劑吸附腸源性毒素及其前體，減少毒素的吸收，促進(jìn)其排泄。然而上述干預(yù)措施的治療效果還有待進(jìn)一步評價。

CKD屬中醫(yī)學(xué)“水腫”“虛勞”“關(guān)格”“癃閉”等范疇。其病因病機(jī)為本虛標(biāo)實、虛實夾雜，其病位在脾腎，風(fēng)邪、濕熱、瘀血、濁毒之標(biāo)貫徹始終。各種因素導(dǎo)致的脾腎虛弱，水液內(nèi)停，血行不暢，或脾腎陽虛、推動血行無力，停而為瘀，從而導(dǎo)致氣機(jī)升降開闔失常，濁毒內(nèi)停，五臟虛損，六腑胃腸腑氣不通，大腸傳導(dǎo)糟粕功能障礙。疾病后期，臟腑功能衰敗，毒邪不得從小便排出，因此根據(jù)“去菀陳莝”之法，可通過通腑導(dǎo)瀉之法使毒邪濕濁從大便排泄而出，開啟脾胃，促使溺毒排出體外，祛邪以安正，這也正與“腸-腎軸”理論不謀而合。

中藥保留灌腸屬中醫(yī)外治法，可使藥物直達(dá)病所，通達(dá)氣機(jī)，調(diào)節(jié)陰陽，祛邪扶正，具有作用迅速、療效獨(dú)特、簡便廉驗的特點。現(xiàn)代研究證實，當(dāng)腎功能受損后，原本約75%主要經(jīng)腎臟代謝的BUN、SCr等代謝產(chǎn)物，會由正常情況下的25%增加至80%分泌到腸道，經(jīng)糞便排出體外[20]。同時中藥保留灌腸除了具有通腑瀉濁作用外，通過不同的藥物配伍可調(diào)節(jié)腸道菌群、修復(fù)腸道黏膜損傷，具有調(diào)節(jié)“腸-腎軸”的功能[21]。益腎泄?jié)岱接牲S芪、太子參、仙靈脾、生地、黃精、紅花、水蛭、制大黃組成，廣泛運(yùn)用于CKD患者的臨床治療中。該方攻補(bǔ)兼施，扶正祛邪，滋溫并用，補(bǔ)而不留邪，瀉而不傷正，滋不傷陽，溫不傷陰，調(diào)整脾腎之陰陽平衡，恢復(fù)機(jī)體“陰平陽秘”的狀態(tài)。中藥保留灌腸方主要由生大黃、煅龍骨、煅牡蠣、積雪草、六月雪等組成，具有通腑泄?jié)帷⑶鍩崂麧裰?，推測其對于“腸-腎軸”的調(diào)控作用可能是直接吸附腸道中尿毒癥毒素，并通過增加腸蠕動、促進(jìn)腸源性尿毒癥毒素的排泄，從而減少內(nèi)毒素移位有關(guān)。

本研究發(fā)現(xiàn)，2組患者治療后eGFR均增加，血清IS、內(nèi)毒素、D-乳酸水平均降低，且治療組血清IS、內(nèi)毒素水平較對照組降低更為顯著；治療組患者中醫(yī)癥狀有顯著改善，特別是畏寒肢冷、倦怠乏力、腰膝酸軟癥狀，且總有效率高于對照組。提示相較于藥用炭片口服聯(lián)合保留灌腸治療方案，益腎泄?jié)岱铰?lián)合中藥保留灌腸的中醫(yī)一體化治療方案在降低脾腎陽虛證CKD 3～4期患者腸源性尿毒癥毒素IS水平，減輕內(nèi)毒素血癥，延緩腎功能惡化以及改善患者臨床癥狀方面更具優(yōu)勢。治療后患者肝功能、Hb、血電解質(zhì)未見明顯變化，無不良反應(yīng)發(fā)生，表明該方案安全有效。

總體來說，益腎泄?jié)岱铰?lián)合中藥保留灌腸的中醫(yī)“內(nèi)外同治”一體化治療方案能夠有效改善患者臨床癥狀，促進(jìn)腸源性尿毒癥毒素排出，減輕內(nèi)毒素血癥，保護(hù)腸道黏膜屏障功能，能通過調(diào)節(jié)“腸-腎軸”起到延緩CKD進(jìn)展的作用。該方案具有良好的安全性，在CKD患者的臨床治療中具有一定的價值。然而，本研究樣本量較少，觀察時間較短，故循證證據(jù)強(qiáng)度仍需提高。由于大黃含有蒽醌等成分，臨床長期應(yīng)用可引起結(jié)腸黑變病等不良反應(yīng)，能否長期應(yīng)用仍需探討。同時如何提高患者對于中藥保留灌腸的耐受性及依從性也應(yīng)引起重視。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。