托伐普坦在垂體腺瘤圍術(shù)期血鈉管理中的臨床評價

王鏑藩，陳 玥，劉 磊，周 濤，黃 珂（.中國人民解放軍總醫(yī)院研究生院野戰(zhàn)內(nèi)科學(xué)教研室，北京 0085；.中國人民解放軍總醫(yī)院醫(yī)療保障中心藥劑科，北京 0085；.中國人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心神經(jīng)外科，北京 0085；.中國人民解放軍總醫(yī)院人力資源處，北京 0085）

垂體腺瘤是常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)分泌腫瘤，屬于良性腫瘤[1]，其中侵襲性垂體腺瘤多采用經(jīng)鼻蝶竇入路神經(jīng)內(nèi)鏡下切除，這類手術(shù)一般效果良好，損傷小，術(shù)后恢復(fù)快，并發(fā)癥少[2]。除了一般的手術(shù)風(fēng)險，該類手術(shù)的風(fēng)險還包括激素缺乏和損傷鞍旁結(jié)構(gòu)，患者可能在術(shù)后出現(xiàn)尿崩癥和抗利尿激素不適當(dāng)分泌綜合征（syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion，SIADH），造成血鈉紊亂，因此應(yīng)在術(shù)后嚴(yán)密監(jiān)測并及時處理。托伐普坦可特異性拮抗精氨酸加壓素，用于治療高容量或等容性低鈉血癥（血鈉濃度＜ 125 mmol·L-1）伴心力衰竭、肝硬化、SIADH[3]。國內(nèi)多數(shù)神經(jīng)外科圍術(shù)期較少進(jìn)行完善的SIADH診斷，一般僅在血鈉極低或患者出現(xiàn)癥狀時直接給予經(jīng)驗性治療，但血鈉變化過于劇烈容易導(dǎo)致各種并發(fā)癥，可能影響患者預(yù)后。因此，維持相對穩(wěn)定的血鈉水平、預(yù)防血鈉劇烈波動具有重要意義。目前利用托伐普坦進(jìn)行垂體腺瘤圍術(shù)期血鈉管理的研究較少，因此本研究通過評估垂體腺瘤圍術(shù)期短時應(yīng)用托伐普坦進(jìn)行血鈉管理的有效性、安全性和經(jīng)濟(jì)性，以期為臨床治療提供更多的選擇。

1 資料和方法

1.1 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

采用回顧性研究方法，利用醫(yī)院信息系統(tǒng)（hospital information system，HIS）提取2021年1月1日 - 6月30日我院神經(jīng)外科收治的進(jìn)行經(jīng)鼻蝶竇入路神經(jīng)內(nèi)鏡切除術(shù)的垂體腺瘤患者信息。納入標(biāo)準(zhǔn)：①出院診斷為垂體腺瘤；②住院科室為神經(jīng)外科。排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡＜ 18歲；②未行神經(jīng)外科手術(shù)；③術(shù)后出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，包括顱內(nèi)感染、腦出血、腦梗塞或其他手術(shù)意外；④缺失數(shù)據(jù)＞ 50%；⑤患者術(shù)后未進(jìn)行血鈉干預(yù)治療。

1.2 分組和基本資料

按照患者血鈉干預(yù)方式將患者分為標(biāo)準(zhǔn)治療組和托伐普坦組，標(biāo)準(zhǔn)治療定義為根據(jù)垂體腺瘤臨床路徑進(jìn)行治療[4]，托伐普坦組定義為在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上術(shù)后臨時使用托伐普坦片（浙江大冢制藥有限公司，規(guī)格：15 mg）。收集患者基本資料和用藥前后的肝功能、腎功能、心功能、電解質(zhì)指標(biāo)以及患者治療記錄（包括托伐普坦用藥劑量、是否使用糖皮質(zhì)激素和甲狀腺激素替代治療、除飲食和正常輸液之外的鈉補(bǔ)充、是否使用其他利尿劑等），記錄患者是否出現(xiàn)嘔吐，皮疹，尿量過多等情況。

1.3 觀察指標(biāo)

本研究的主要觀察指標(biāo)是治療過程中患者血鈉水平的變化，最終以出院時患者血鈉水平評價，包括治療中是否出現(xiàn)高鈉血癥（血清鈉＞ 150 mmol·L-1）或低鈉血癥（血清鈉＜ 130 mmol·L-1）；次要觀察指標(biāo)包括住院時間，日均住院藥費(fèi)，臟器功能變化情況，藥物相關(guān)不良事件如皮疹、惡心嘔吐、血鈉升高過快和尿量過多（以是否出現(xiàn)尿崩現(xiàn)象判斷，定義為護(hù)理記錄每小時尿量超過200 mL，或使用醋酸去氨加壓素片、垂體后葉素等藥物治療）。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

使用SPSS 24.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。正態(tài)分布的計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間比較采用t檢驗。非正態(tài)分布的資料用中位數(shù)（上4分位數(shù)，下4分位數(shù)）表示，兩組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。正態(tài)分布數(shù)據(jù)和非正態(tài)分布數(shù)據(jù)分別用Pearson和Spearman相關(guān)性分析。P＜ 0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。使用Logistic回歸進(jìn)行藥物治療與血鈉升高的相關(guān)性分析。

2 結(jié)果

2.1 基線數(shù)據(jù)

最終納入患者47例，其中標(biāo)準(zhǔn)治療組23例，托伐普坦組24例，標(biāo)準(zhǔn)治療組男性6例（26.1%），托伐普坦組男性16例（66.7%），有統(tǒng)計學(xué)差異（P=0.013），因此兩組患者的身高及BMI存在統(tǒng)計學(xué)差異。兩組患者的基線血鈉、血鉀、肝功能、腎功能、心功能均無統(tǒng)計學(xué)差異，除血鈉變化情況外，用藥后或出院前各項指標(biāo)也均無統(tǒng)計學(xué)差異，患者的其他治療如激素替代等無統(tǒng)計學(xué)差異，詳見表1。

表1 患者基線數(shù)據(jù)Tab 1 Baseline characteristics of patients

2.2 觀察指標(biāo)

托伐普坦組患者均為單次使用0.5片（7.5 mg），每日一次，61.7%的患者為單次給藥，住院期間平均總用量為（10.5±7.3）mg，兩組患者額外的鈉輸注量無顯著性差異，血鈉增加量及血鈉升高的患者人數(shù)有顯著性差異（P= 0.011），標(biāo)準(zhǔn)治療組平均血鈉升高0.0（-3.1，1.2） mmol·L-1，托伐普坦組為1.7（0.1，2.7）mmol·L-1；標(biāo)準(zhǔn)治療組9例（39.1%）患者血鈉增加，托伐普坦組18例（75.0%）患者血鈉增加（P= 0.028）。兩組患者的住院時長和日均藥費(fèi)無顯著性差異，詳見表2。兩組患者發(fā)生惡心嘔吐、皮疹、高鈉血癥或低鈉血癥及尿量過多等藥品不良反應(yīng)的情況無顯著性差異，共43例（91.5%）患者出現(xiàn)惡心嘔吐，查閱病歷后均評價為手術(shù)所致惡心嘔吐，無使用托伐普坦后出現(xiàn)惡心嘔吐的記錄，見表3。

表2 兩組間結(jié)局指標(biāo)比較Tab 2 Comparison of outcomes of two groups

表3 兩組間藥品不良反應(yīng)情況.例（%）Tab 3 Adverse drug reactions of two groups. case(%)

2.3 血鈉升高和使用托伐普坦的相關(guān)性

Logistic回歸分析顯示，血鈉升高與托伐普坦治療相關(guān)（OR：4.67，95%CI：1.34 ～ 16.24，P= 0.015），矯正性別、身高、BMI、臟器功能等相關(guān)基線數(shù)據(jù)后，血鈉升高仍與托伐普坦治療相關(guān)（OR：120.9，95%CI：2.73 ～ 5 350.34，P= 0.013）。

3 討論

經(jīng)鼻腔蝶竇進(jìn)行內(nèi)鏡探查切除腫瘤已經(jīng)成為垂體腺瘤主要的手術(shù)方式，雖然該類手術(shù)創(chuàng)傷小、并發(fā)癥少，但仍有部分患者可能在術(shù)后出現(xiàn)垂體、下丘腦、甲狀腺功能障礙、腦脊液鼻漏、鼻黏膜出血等并發(fā)癥，其中下丘腦功能障礙可能導(dǎo)致電解質(zhì)紊亂，低鈉血癥發(fā)生率約為3% ～ 25%[5]，多數(shù)患者表現(xiàn)為無癥狀低鈉血癥。神經(jīng)外科對垂體腺瘤圍術(shù)期出現(xiàn)低鈉血癥的常規(guī)處理方式是限制液體攝入量、適度脫水和補(bǔ)充高滲鹽水，一般外科并不常規(guī)進(jìn)行完整的SIADH診斷。由于部分患者無癥狀，可能導(dǎo)致處理不及時，或醫(yī)源性因素造成血鈉波動過于劇烈，帶來不良后果[6]。托伐普坦為血管加壓素V2受體拮抗劑，具有排水不排鈉的特性，已經(jīng)廣泛用于伴有低鈉血癥的心力衰竭患者[7]。近年來，多項研究[7-13]考察了托伐普坦在腫瘤、肝硬化、腎病綜合征以及蛛網(wǎng)膜下腔出血、重癥顱腦損傷、結(jié)核性腦膜炎等神經(jīng)外科重癥中因SIADH引起低鈉血癥中的安全性和有效性。但討論托伐普坦在垂體腺瘤術(shù)后低鈉血癥預(yù)防性應(yīng)用的文章較少。本研究發(fā)現(xiàn)，在常規(guī)治療和額外輸注高滲鹽水無差異的情況下，短時、低劑量應(yīng)用托伐普坦可以使更多的患者血鈉升高，且不會導(dǎo)致高鈉血癥或血鈉波動過大，同時，短時、低劑量的藥物治療也沒有增加不良反應(yīng)。對于額外使用藥物可能導(dǎo)致的治療費(fèi)用改變，本研究發(fā)現(xiàn)短期使用托伐普坦所增加的藥物治療費(fèi)用可忽略不計，患者的住院時間也未延長。矯正混雜因素后，血鈉升高與托伐普坦治療相關(guān)（OR：120.9，95%CI：2.73 ～ 5 350.34，P= 0.013）。

垂體手術(shù)后血鈉波動的主要管理方式包括：補(bǔ)鈉、限制液體入量，補(bǔ)充不含電解質(zhì)的低滲液體等方式。但這些方式主要為單純給予或限制鈉的攝入，可能導(dǎo)致醫(yī)源性低鈉血癥或高鈉血癥，甚至可能因血鈉波動過大引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病變或腦水腫。與同期其他研究[14]相比，本研究并未發(fā)現(xiàn)血鈉過度矯正問題，可能因為本研究托伐普坦的劑量更低，且基線血鈉水平相對正常。同另一項研究[15]相似，本研究也發(fā)現(xiàn)使用托伐普坦并不會增加患者的住院時間或費(fèi)用。既往研究[16]多集中在出現(xiàn)低鈉血癥后使用托伐普坦進(jìn)行糾正，但一方面患者可能表現(xiàn)為無癥狀低鈉血癥，由于監(jiān)測不及時延誤治療；或在發(fā)現(xiàn)后糾正過快，有引起脫髓鞘病變的風(fēng)險。本研究考慮到真實世界的監(jiān)測、治療情況，嘗試短時、低劑量應(yīng)用托伐普坦，在患者未發(fā)生低鈉血癥時就開始進(jìn)行圍術(shù)期血鈉管理，取得了良好的效果。

綜上，利用短時、低劑量托伐普坦進(jìn)行垂體腺瘤圍術(shù)期血鈉管理，可以有效提高血鈉，安全性良好，且不會延長住院時間和增加日均藥費(fèi)。但本研究也存在一定的局限性，如回顧性分析無法避免數(shù)據(jù)缺失和偏倚，缺乏患者每日出入量的臨床數(shù)據(jù)，未進(jìn)行SIADH的診斷以及所納入患者無法代表有既往疾病史患者的情況等。未來需要更大樣本的前瞻性研究或隨機(jī)對照研究，進(jìn)一步考察托伐普坦在垂體腺瘤圍術(shù)期電解質(zhì)管理中的作用。