氯吡格雷和替格瑞洛對(duì)老年冠心病患者PCI術(shù)后血小板功能、炎性反應(yīng)及主要不良心血管事件的影響

袁勇程，劉尚軍（三亞中心醫(yī)院/海南省第三人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，海南 三亞 572000）

冠心病（coronary heart disease，CHD）是冠狀動(dòng)脈管腔狹窄或閉塞所導(dǎo)致的心臟病，在40歲以上的人群中發(fā)病率較高。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）在CHD治療中廣受歡迎[1]。但PCI術(shù)后容易出現(xiàn)并發(fā)癥，需要使用抗血小板藥物對(duì)并發(fā)癥進(jìn)行預(yù)防[2]。雙聯(lián)抗血小板治療（阿司匹林+P2Y12抑制劑）是CHD患者PCI術(shù)后常用的治療方案[3]。氯吡格雷屬于P2Y12抑制劑，起到抗血小板聚集的作用，已廣泛應(yīng)用于臨床；替格瑞洛能夠同P2Y12受體進(jìn)行可逆性作用，抗血小板作用更迅速、有效且可預(yù)測(cè)。目前關(guān)于替格瑞洛與氯吡格雷對(duì)于老年CHD患者PCI術(shù)后血小板功能、炎性反應(yīng)及主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular event，MACE）影響的研究較少，基于此，筆者回顧性分析我院老年CHD患者PCI術(shù)后使用不同P2Y12抑制劑產(chǎn)生的效果，以期為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用回顧性研究方法，采用整群隨機(jī)抽樣納入2019年3月 - 2020年8月在我院實(shí)施PCI術(shù)的100例老年CHD患者信息，分為觀察組（替格瑞洛+阿司匹林）和對(duì)照組（氯吡格雷+阿司匹林），每組50例。

觀察組患者中男性27例、女性23例，年齡60 ～74歲，平均年齡（67.55±4.33）歲，BMI（23.10±0.80）kg·m-2，有吸煙史20例，基礎(chǔ)疾病：合并糖尿病22例次、高血壓19例次、高血脂11例次；CHD類型：18例為不穩(wěn)定型心絞痛、20例為穩(wěn)定型心絞痛、12例為心肌梗死。對(duì)照組患者中男性26例、女性24例，年齡60 ～ 75歲，平均年齡（68.20±4.94）歲，BMI（23.04 ±0.77）kg·m-2，有吸煙史18例，基礎(chǔ)疾?。汉喜⑻悄虿?0例次、高血壓16例次、高血脂12例次；CHD類型：20例為不穩(wěn)定型心絞痛、19例為穩(wěn)定型心絞痛、11例為心肌梗死。兩組患者基線資料無顯著性差異（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①CHD診斷符合《高齡老年冠心病診治中國(guó)專家共識(shí)》[4]；②具備PCI手術(shù)指征；③年齡＞60歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有嚴(yán)重消化道潰瘍、凝血系統(tǒng)異常；②精神異常，意識(shí)障礙；③伴有惡性腫瘤、感染、肝腎疾病等；④顱內(nèi)出血或有出血傾向；⑤對(duì)研究藥物過敏。

1.3 方法

兩組患者均在PCI術(shù)后給予了常規(guī)管理。觀察組患者治療期間口服替格瑞洛片（AstraZeneca AB，規(guī)格：90 mg，批號(hào)：A14202220786，90 mg，bid）聯(lián)合阿司匹林片（拜耳醫(yī)藥保健有限公司，規(guī)格：100 mg，批號(hào)：H43021756，100 mg，qd）。對(duì)照組患者治療期間口服硫酸氫氯吡格雷片[賽諾菲（杭州）制藥有限公司，規(guī)格：75 mg，批號(hào)：H20000542，75 mg，qd]聯(lián)合阿司匹林片（用法用量同觀察組）。兩組患者均連續(xù)治療了6個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)

（1）血小板功能指標(biāo)：于治療前后，分別采用血小板聚集分析儀與抗血小板治療監(jiān)測(cè)系統(tǒng)對(duì)最大血小板聚集率（maximum platelet aggregation rate，MPAR）、P2Y12反應(yīng)單位（P2Y12 reaction unit，PRU）進(jìn)行檢測(cè)。（2）炎性指標(biāo)：于治療前后，采用ELISA對(duì)IL-6、TNF-α、CRP水平進(jìn)行檢測(cè)。（3）對(duì)不良反應(yīng)、出血事件及MACE進(jìn)行記錄；出血事件分為輕微出血（Hb降低＜ 3 g·dL-1）、少量出血（Hb降低3 ～ 5 g·dL-1）、主要出血（Hb降低≥5 g·dL-1）；MACE主要包括：復(fù)發(fā)心肌梗死、復(fù)發(fā)心絞痛、心力衰竭、嚴(yán)重心律失常、再次血運(yùn)重建等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析；采用Shapiro-Wilk檢驗(yàn)對(duì)計(jì)量數(shù)據(jù)進(jìn)行正態(tài)分布檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布者采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用“例（%）”表示并用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血小板功能

治療前，兩組之間MPAR及PRU水平無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞ 0.05）。治療后，兩組的MPAR及PRU水平均較治療前明顯降低（P＜ 0.05），且觀察組的水平低于對(duì)照組（P＜ 0.05），見表1。

表1 治療前后兩組血小板功能指標(biāo)的比較. n = 50Tab 1 Comparison of platelet function indexes of the two groups before and after treatment. n = 50

2.2 炎性指標(biāo)

表2結(jié)果顯示，治療前，兩組IL-6、TNF-α、CRP水平無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞ 0.05）。治療后，兩組上述炎癥指標(biāo)水平均較治療前明顯降低（P＜ 0.05），且觀察組低于對(duì)照組（P＜ 0.05）。

表2 治療前后兩組炎性指標(biāo)的比較. n = 50Tab 2 Comparison of inflammatory indexes of the two groups before and after treatment. n = 50

2.3 MACE發(fā)生情況

對(duì)照組19例（38.00%）患者發(fā)生MACE，觀察組10例（20.00%）患者發(fā)生MACE，兩組之間比較差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2= 7.583，P＜ 0.05），見表3。

表3 兩組MACE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的比較.例（%）Tab 3 Comparison of the risks of MACE between the two groups. case(%)

2.4 不良反應(yīng)及出血事件

觀察組中9例（18.00%）患者發(fā)生不良反應(yīng)，其中發(fā)生胃腸道反應(yīng)4例，皮疹3例，頭昏2例；對(duì)照組11例（22.00%）患者發(fā)生不良反應(yīng)，其中胃腸道反應(yīng)6例，皮疹3例，頭昏2例；兩組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2= 1.147，P= 0.105）。觀察組出血事件共3例（6.00%），其中輕微出血2例，少量出血1例；對(duì)照組出血事件共7例（14.00%），其中輕微出血4例，少量出血3例；兩組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2= 1.115，P=0.098）。

3 討論

PCI術(shù)能夠?qū)ρ軆?nèi)皮造成損傷，激活炎性因子，對(duì)血小板表面相關(guān)受體進(jìn)行活化促使血小板發(fā)生聚集，導(dǎo)致血栓等并發(fā)癥的發(fā)生[5]。PCI治療后進(jìn)行雙聯(lián)抗血小板治療可以有效預(yù)防支架內(nèi)血栓形成及心肌梗死的發(fā)生。阿司匹林可抑制環(huán)氧酶，減少前列環(huán)素的合成，產(chǎn)生抗血栓形成作用。P2Y12抑制劑包括噻吩吡啶類（氯吡格雷）和非噻吩吡啶類（替格瑞洛）等。氯吡格雷能夠選擇性地對(duì)二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）與血小板受體的結(jié)合進(jìn)行抑制，進(jìn)而減少糖蛋白復(fù)合物GPⅡb/Ⅲa的活化，從而抑制血小板聚集，這種抑制作用是不可逆的[6]。替格瑞洛能夠?qū)DP介導(dǎo)的血小板活化及聚集進(jìn)行抑制，但與ADP受體間的作用是可逆性的，在藥物停用以后，患者的血小板功能會(huì)很快恢復(fù)[7]。研究[7]顯示，低劑量替格瑞洛更適合我國(guó)人群。指南[5]建議，對(duì)于急性冠狀動(dòng)脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）患者，應(yīng)優(yōu)先使用替格瑞洛和阿司匹林，而不是氯吡格雷。這些建議基于PLATO試驗(yàn)，該試驗(yàn)證明替格瑞洛在ACS患者中比氯吡格雷更有效[8]。根據(jù)PLATO的證據(jù)和修訂后的指南，替格瑞洛的使用迅速增加[9]。淵潭等[10]探討了低劑量替格瑞洛（90 mg·d-1）在老年CHD患者PCI術(shù)后應(yīng)用的有效性及安全性，結(jié)果顯示患者的出血事件及MACE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低。本研究比較了替格瑞洛與氯吡格雷在CHD老年患者PCI術(shù)后的應(yīng)用效果，結(jié)果顯示：治療后觀察組的MPAR、PRU、IL-6、TNF-α及CRP水平明顯低于對(duì)照組，MACE發(fā)生率也顯著低于對(duì)照組，提示替格瑞洛的療效優(yōu)于氯吡格雷。金春等[11]比較了替格瑞洛與氯吡格雷分別聯(lián)合阿司匹林對(duì)ACS患者PCI術(shù)后的影響，發(fā)現(xiàn)替格瑞洛組在術(shù)后24 h、1周和1個(gè)月MPAR、PRU均明顯低于氯吡格雷組，不良心血管事件發(fā)生率明顯低于氯吡格雷組；陳宇等[12]比較了替格瑞洛與氯吡格雷分別聯(lián)合阿司匹林對(duì)CHD患者PCI術(shù)后炎性因子的改善作用，結(jié)果顯示：與氯吡格雷組比較，替格瑞洛組的炎性因子水平及心血管不良事件發(fā)生率明顯降低；以上研究與本研究結(jié)果均提示氯吡格雷和替格瑞洛能改善PCI術(shù)后患者的血小板功能、炎癥反應(yīng)，減少不良心血管事件，替格瑞洛效果優(yōu)于氯吡格雷。分析原因，氯吡格雷與阿司匹林聯(lián)合使用，能夠產(chǎn)生藥物抵抗，對(duì)治療效果及安全性產(chǎn)生影響[13]；替格瑞洛與阿司匹林具有協(xié)同作用，替格瑞洛能對(duì)阿司匹林的藥物抵抗進(jìn)行改善，而且不受基因多態(tài)性的影響[14]；替格瑞洛還能夠?qū)ρ装Y細(xì)胞表面的P2Y12受體進(jìn)行抑制，起到抗炎作用[15]。

綜上，替格瑞洛與氯吡格雷均能夠明顯改善老年CHD患者PCI術(shù)后的血小板功能，降低炎性反應(yīng)及MACE發(fā)生率，替格瑞洛效果優(yōu)于氯吡格雷。但是本研究還存在一定的局限性，我們將進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，對(duì)其遠(yuǎn)期療效及安全性進(jìn)行研究；此外，本研究未對(duì)基線資料中存在氯吡格雷抵抗的患者進(jìn)行單獨(dú)研究，后續(xù)將進(jìn)一步研究分析氯吡格雷抵抗患者使用替格瑞洛的有效性。