咽喉反流干預對治療反流相關(guān)的難治性分泌性中耳炎的療效*

湯智平, 吳志明, 李文波, 何暢, 劉秀紅, 鄭濤

東莞東華醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科(廣東東莞 523129)

分泌性中耳炎(secretory otitis media，SOM)是耳鼻咽喉科的常見疾病，也被稱作為滲出性中耳炎，是一種以中耳積液為主要特征的非化膿性中耳炎性疾病，臨床癥狀主要表現(xiàn)為聽力下降，可隨體位的改變而變化，伴有耳悶脹、輕度耳痛等癥狀[1]，未及時治療可致聽覺功能喪失或反復耳鳴，遷延不愈可致中耳滲出液黏稠度增加形成粘連性中耳炎、膽固醇肉芽腫及鼓室硬化[2]。雖然SOM早期確診后經(jīng)藥物治療或行鼓膜切開引流通?？奢^好地改善聽力下降及耳悶等癥狀，但實際上仍有一部分SOM患者經(jīng)多次鼓膜切開引流治療后仍不能治愈，導致病程遷延嚴重影響聽力。目前，臨床研究將病程遷延超過2年，且行鼓膜置管治療次數(shù)≥3認為是難治性分泌性中耳炎(refractory secretory otitis media，RSOM)[3]。成人SOM的發(fā)生通常與上呼吸道感染、咽鼓管功能不良或機械性堵塞、鼻竇炎鼻息肉疾病、變應性鼻炎、氣壓性損傷及鼻咽部腫瘤等病因有關(guān)[4]，近年來，SOM與咽喉反流(laryngopharyngeal reflux，LPR)的關(guān)聯(lián)也逐漸得到學者的研究和闡述[5-6]。LPR是指胃內(nèi)容物反流至食管上括約肌以上部位，引起一系列咽喉部癥狀和體征的總稱，其在普通人群中的發(fā)病率達31%[7]。近期，我們基于SOM與LPR的相關(guān)性，對RSOM伴LPR的患者，在常規(guī)方案治療SOM的基礎上進行LPR干預，發(fā)現(xiàn)有效的LPR干預能較好地改善RSOM的臨床治療效果，研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審查通過(2019DHLL060),現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年7月至2020年6月于東莞東華醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科就診的50例伴有LPR的SOM患者(單側(cè)或雙側(cè)發(fā)病，共66只患耳)為研究對象。納入標準：年齡≥18歲；有LPR相關(guān)癥狀如反復清嗓、持續(xù)咳嗽、燒心或反胃、咽部異物感或聲嘶等；反流癥狀及體征評分RSI>13且RFS>7，RSI量表共有9項調(diào)查內(nèi)容，患者對每項癥狀有無及嚴重程度進行自我評分，同時由兩位檢查者分別于纖維喉鏡下為患者RFS中的8項體征有無及嚴重程度進行評估并記分，以RSI>13分且RFS>7分診斷為LPR；SOM病程遷延超過2年；既往經(jīng)過藥物及鼓膜穿刺或置管治療≥3次后病程反復發(fā)作，聲導抗檢查提示為B型鼓室圖。排除標準：有明確鼻咽部腫物、慢性肥厚性鼻炎、過敏性鼻炎、鼻息肉及慢性扁桃體炎、肥胖[體質(zhì)指數(shù)(BMI)>28 kg/m2]的患者。最終符合標準的研究對象中男39例，女11例，年齡18～66歲，平均(43.2±6.7)歲；病程24～54個月，平均(36.3±6.5)個月，SOM單側(cè)34例，雙側(cè)16例，經(jīng)鼓膜穿刺所得鼓室內(nèi)積液為漿液的23耳，黏液43耳，經(jīng)純音聽閾測聽檢查氣骨導差20.1～43.6 dB，平均(32.1±4.5)dB。根據(jù)患者對咽喉反流干預治療的有效性不同分為干預組和對照組(部分患者在LRP治療過程中由于不重視改變不良的生活方式及飲食習慣，或未能堅持足夠療程的藥物治療致使LRP的癥狀改善不理想，經(jīng)檢查仍然為LPR陽性，即RSI>13且RFS>7，這部分患者歸入對照組，其余患者經(jīng)過規(guī)范的LPR干預治療后獲得理想的癥狀改善，經(jīng)檢查轉(zhuǎn)為LPR陰性，即RSI<13且RFS<7，歸入干預組)，其中干預組23例共30只患耳，對照組27例共36只患耳，兩組患者各項臨床資料間的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者臨床資料的比較

1.2 治療方法

1.2.1 鼓膜穿刺或置管方法 所有符合標準的研究對象首次就診時均予以行鼓膜置管術(shù)，術(shù)后即開始同樣的藥物治療SOM：口服抗生素6 d，口服黏液促排劑14 d，鼻噴類固醇激素30 d，術(shù)后3個月中耳積液引流干凈后拔管。拔管后如出現(xiàn)中耳積液復發(fā)并經(jīng)藥物治療無效后予以行鼓膜穿刺術(shù)，2次穿刺后仍然復發(fā)則再次置管。鼓膜穿刺術(shù)：外耳道常規(guī)消毒后，耳內(nèi)鏡下用5號細長針頭于鼓膜前下象限穿刺，抽出積液后鼓室內(nèi)注入0.5%地塞米松溶液沖洗。鼓膜置管術(shù)：用鼓膜切開刀于鼓膜前下象限切開鼓膜后清除積液，用0.5%地塞米松溶液沖洗鼓室后置入T型通氣管。

1.2.2 咽喉反流的干預治療 所有入選的研究對象均具有符合LPR的癥狀和體征(RSI>13且RFS>7)，為使患者受益，本研究過程中對所有患者都進行LPR疾病的宣教并建議相應的藥物治療，勸導其改變不良的生活方式及飲食習慣，包括戒煙酒、避免午夜進食以及減少攝入高脂肪、巧克力、咖啡、碳酸飲料等，同時建議患者口服奧美拉唑20 mg 2次/d+多潘立酮10 mg 3次/d，療程8周，LPR癥狀及體征消失后逐漸減量至停藥。

1.3 隨訪及觀察項目 共隨訪12個月，在治療前及開始治療后1、3、6、9及12個月，對所有患者行純音聽閾測試檢查并記錄各患耳的氣骨導差，同時填寫咽鼓管功能障礙評分問卷(ETDQ-7)[8]；隨訪過程中如患者出現(xiàn)中耳積液復發(fā)，先予以藥物治療，若積液吸收不明顯則行鼓膜穿刺術(shù)，連續(xù)穿刺2次后仍有積液復發(fā)則再次行鼓膜置管術(shù)，此時視為RSOM治療無效。

2 結(jié)果

2.1 咽喉反流干預對難治性分泌性中耳炎治療后氣骨導差變化的影響 從治療開始至3個月后，兩組患者的氣骨導差平均值均有顯著的縮小，但從治療后6個月開始干預組患者的氣骨導差恢復趨勢則更加明顯。進一步分析單獨效應，可見在治療后各時間點兩組比較，從治療后第6～12個月，兩組間氣骨導差平均值的差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2及圖1。

表2 兩組患者治療前后不同時間點的患耳氣骨導差平均值

注：*與干預組比較P<0.05

2.2 兩組患者治療后ETDQ-7評分的比較 從治療開始至3個月后，兩組患者ETDQ-7評分均有降低，但從治療后第6個月至第12個月，干預組的ETDQ-7評分顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。觀察兩組患者治療后ETDQ-7評分的變化趨勢，發(fā)現(xiàn)干預組從治療后6個月開始ETDQ-7評分可下降至穩(wěn)定的水平，而對照組從治療后6個月開始有逐漸升高的趨勢。見表3。

表3 兩組患者治療前后不同時間點的患耳ETDQ-7評分 M(P25，P75)

2.3 兩組患者難治性SOM的治療有效率的比較 兩組間難治性SOM的治療有效率的差異有統(tǒng)計學意義(2=11.899,P=0.001)，見表4。

表4 兩組患者RSOM的治療有效率比較 耳

3 討論

近年來，SOM與LPR兩種疾病之間的相關(guān)性已逐步得到研究證實[5-6]，LPR在SOM的病因?qū)W中的作用和機制也成為學者們研究和闡述的焦點，如Dogru 等[9]研究檢測31例SOM患者的中耳積液，發(fā)現(xiàn)中耳抽出液中的平均胃蛋白酶原濃度達211.69 ng/mL，顯著高于血清中的平均胃蛋白酶原濃度，并且在其中6例患者的中耳抽出液中檢測出幽門螺桿菌；Han 等[10]收集31例分泌性中耳炎患者進行一項前瞻性研究，發(fā)現(xiàn)其中22例(71.0%)患者RFS評分為陽性(RFS>7)，纖維喉鏡檢查所見最常出現(xiàn)的體征為黏膜充血紅斑、其次為聲帶水腫和后聯(lián)合增生；Karyanta 等[11]統(tǒng)計分析LPR患者中SOM的發(fā)生率，發(fā)現(xiàn)28例LPR患者中有9例曾罹患過SOM，而另外28例非LPR患者中出現(xiàn)過SOM的僅有2例，兩組患者SOM發(fā)生率的差異有統(tǒng)計學意義。以上研究均表明LPR與SOM發(fā)生的病因有關(guān)，其可能是SOM疾病遷延不愈從而成為RSOM的一個重要危險因素，有效地干預LPR對于治療與LPR相關(guān)的SOM可能會起到積極的作用。質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)合胃腸動力藥物是治療LPR的主要用藥方案，研究表明奧美拉唑治療反流性咽喉疾病有確切效果,可以作為治療LPR的首選藥物[12]。LPR治療有效的關(guān)鍵在于堅持足夠長療程的用藥以及積極糾正不良的飲食生活習慣[13]，一項質(zhì)子泵抑制劑治療LPR的Meta分析研究提示質(zhì)子泵抑制劑在改善LPR患者癥狀方面效果顯著,在LPRD患者的治療策略中建議使用, 可以聯(lián)合生活方式調(diào)節(jié)以達到良好的治療效果[14]。本研究中50例研究對象均為伴有LPR的RSOM患者，從患者受益角度出發(fā)，研究過程中建議所有研究對象接受規(guī)范的LPR干預治療，其中23例患者因治療依從性良好完成了規(guī)范有效且足夠療程的LPR干預治療，從RSOM治療后3個月取出鼓膜置管開始，后期隨訪結(jié)果顯示與另外27例對照組患者相比，其聽力、咽鼓管功能的恢復情況及RSOM的治療有效率均要顯著好于對照組。

研究表明，LPR與SOM關(guān)聯(lián)的機制是導致咽鼓管功能障礙，Song等[15]在研究中發(fā)現(xiàn)LPR可導致中耳pH值降低，酸性環(huán)境又可使胃蛋白酶原激活轉(zhuǎn)換成胃蛋白酶，胃蛋白酶的蛋白水解作用可引起纖毛停滯，從而導致咽鼓管纖毛清除功能受損，導致中耳壓力平衡障礙。因此，積極有效地干預LPR，對于糾正SOM患者的中耳酸性環(huán)境，減少中耳腔的胃蛋白酶濃度，從而保護咽鼓管的纖毛清除功能、促進難治性SOM的良性轉(zhuǎn)歸具有積極的作用。在本研究中我們發(fā)現(xiàn)，對照組患者因咽喉反流未得到有效的干預，在鼓膜置管取出后其咽鼓管功能障礙評分又逐漸變化至接近治療前的水平，同時患耳聽力亦出現(xiàn)緩慢下降的趨勢，而干預組患者的咽鼓管功能障礙評分及患耳聽力在SOM治療好轉(zhuǎn)后可長時間維持在穩(wěn)定的狀態(tài)，這與前述LPR通過引起咽鼓管功能障礙而影響SOM的疾病轉(zhuǎn)歸的理論依據(jù)是一致的。

當然，由于LPR與SOM之間的確切聯(lián)系尚存在某些爭議，且多數(shù)研究表明LPR并不是影響SOM的唯一因素，如Sharifian等[16]的研究顯示SOM患者中變應性鼻炎的發(fā)生率要顯著高于對照組；馬慧敏等[17]研究表明SOM患者外周血漿的白三烯D4、白細胞介素-6表達水平顯著高于對照組，認為白三烯D4、白細胞介素-6作為重要的免疫介質(zhì)參與了SOM的發(fā)生發(fā)展；Eyigor等[18]則發(fā)現(xiàn)P物質(zhì)及血管活性腸肽等神經(jīng)源性炎性物質(zhì)與SOM的發(fā)生有相關(guān)性。同時由于本研究的病例數(shù)可能偏少，因此后期研究可以通過擴大研究樣本量，剔除可能與SOM相關(guān)的免疫、感染以及內(nèi)分泌等相關(guān)的混雜因素進行更加確切的研究，更深入一步探討LPR的干預治療在RSOM治療中所起到的積極作用，這對我們的臨床工作會有更好的指導意義。

利益相關(guān)聲明：本文作者聲明不存在任何與本文相關(guān)的利益沖突。

作者貢獻說明：湯智平是本研究的課題設計者和臨床研究的執(zhí)行人，完成數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析，論文初稿的寫作；吳志明負責本課題研究對象的病例搜集及研究數(shù)據(jù)記錄、整理；李文波承擔研究對象的隨訪工作；何暢參與完成本研究涉及的診療操作；劉秀紅完成本研究論文相關(guān)的參考文獻檢索；鄭濤指導本研究課題的方法設計及論文寫作，對文章的知識性內(nèi)容作批評性審閱。