慢性心力衰竭患者經(jīng)沙庫巴曲纈沙坦鈉聯(lián)合呋塞米、去乙酰毛花苷治療的療效及心功能分析

李業(yè)強(qiáng)

（柘城縣中西結(jié)合醫(yī)院普內(nèi)科，河南 商丘 476200）

慢性心力衰竭（Chronic heart failure，CHF）是各類心血管疾病嚴(yán)重表現(xiàn)或終末階段，受心臟持續(xù)性超負(fù)荷、化學(xué)刺激等因素影響，患者心臟結(jié)構(gòu)、功能出現(xiàn)異常改變，進(jìn)而使心室泵血、充盈功能降低，引起組織灌注不足[1]。隨人口老齡化的不斷加劇，我國CHF 發(fā)病率呈逐年升高趨勢，采取科學(xué)有效治療提升患者心功能，改善預(yù)后已成為現(xiàn)階段臨床研究的重點(diǎn)[2]。目前臨床治療CHF 仍以藥物聯(lián)合方案為主，主要包括利尿劑、強(qiáng)心苷類、β 受體阻滯劑、血管擴(kuò)張劑等，但部分患者經(jīng)規(guī)范化治療后仍無法達(dá)到預(yù)期效果，治療方案仍需進(jìn)一步改進(jìn)。

沙庫巴曲纈沙坦鈉是具有雙靶點(diǎn)、多系統(tǒng)調(diào)節(jié)作用的新型血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑（Angiotensin receptor enkephalinase inhibitor，ARNI），可替代血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(Angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)應(yīng)用于高血壓、CHF 患者的治療，是臨床研究的熱點(diǎn)藥物[3]。故本研究將其與呋塞米、去乙酰毛花苷等常規(guī)治療聯(lián)合應(yīng)用于CHF 患者，分組從多方面比較其與常規(guī)ACEI 的治療效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年1 月～2019 年12 月我院CHF患者145 例，按隨機(jī)數(shù)字表法分研究組（n=73）、對照組（n=72）。研究組男41 例，女32 例；年齡52～72 歲，平均（62.43±4.71）歲；病程1～5年，平均（2.86±0.90）年；NYHA 心功能分級：Ⅱ級23 例，Ⅲ級31 例，Ⅳ級19 例；基礎(chǔ)病因：冠心病38 例，高血壓18 例，擴(kuò)張性心臟病13 例，其他4 例；對照組男38 例，女34 例；年齡53～73 歲，平均（62.81±4.66）歲；病程1～5 年，平均（3.04±0.94）年；NYHA 心功能分級：Ⅱ級20例，Ⅲ級32 例，Ⅳ級20 例；基礎(chǔ)病因：冠心病35 例，高血壓19 例，擴(kuò)張性心臟病12 例，其他6 例；兩組性別、年齡、病程、NYHA 心功能分級、基礎(chǔ)病因等基礎(chǔ)資料均衡可比（P＞0.05）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合CHF 臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，且經(jīng)臨床癥狀表現(xiàn)、心電圖、心臟超聲檢查等確診；依從性良好，可配合臨床檢查、治療與隨訪；均知情本研究并簽署同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：急性心衰；惡性腫瘤；認(rèn)知、溝通障礙或精神狀態(tài)異常；腦、肺、肝、腎等重要器官嚴(yán)重器質(zhì)性病變；合并嚴(yán)重心律失常；免疫、內(nèi)分泌、血液系統(tǒng)功能嚴(yán)重異常；既往心臟手術(shù)史；對本研究所用治療方案存在使用禁忌證；肢體活動功能障礙或缺乏自主生活能力。

1.2 方法

予以呋塞米（萬邦德制藥集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字H13022244）、去乙酰毛花苷（成都倍特藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H32021538）等常規(guī)治療：口服呋塞米行利尿治療，20 mg·d-1；將0.2 mg 去乙酰毛花苷加至20 mL 注射用生理鹽水中靜脈注射行強(qiáng)心治療，1 次·d-1；同時根據(jù)患者個體情況予以適宜β 受體阻滯劑、血管擴(kuò)張藥物治療；調(diào)整低脂飲食，適當(dāng)限制水、鈉攝入，保持規(guī)律作息，維持機(jī)體水電解質(zhì)平衡。

1.2.1 對照組

采用依那普利（石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20055812）治療：口服，初始劑量5 mg·次-1，1 次·d-1，后根據(jù)患者血壓情況逐漸加量至5 mg·次-1，2 次·d-1.

1.2.2 研究組

采用沙庫巴曲纈沙坦鈉（Novartis Pharma Stein AG，批準(zhǔn)文號H20170344）治療：口服，初始劑量為50 mg·次-1，2 次·d-1，后根據(jù)患者腎功能、血鉀等耐受程度每2～4 周倍增1 次，直至200 mg·次-1，2 次·d-1維持治療。兩組均治療3個月。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）總有效率。療效評估標(biāo)準(zhǔn)，顯效：胸悶、呼吸困難、水腫等各項(xiàng)CHF癥狀基本消失，NYHA心功能分級恢復(fù)至Ⅰ級或改善2 級及以上；有效：CHF 癥狀明顯緩解，NYHA 心功能分級改善1 級；無效：未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)甚至病情加重?？傆行?（顯效+有效）/總例數(shù)×100%。（2）兩組治療前后心功能：患者取左側(cè)臥位，以HP5500 彩色多普勒超聲心動圖顯像儀行心臟超聲檢查，測定左心室射血分?jǐn)?shù)（Left ventricular ejection fraction，LVEF）、左心室舒張末期內(nèi)徑（Left ventricular end diastolic diameter，LVEDD）、心排血量（Cardiac output，CO）。（3）兩組治療前后運(yùn)動耐力：以6 min 步行試驗(yàn)（6 min walking test，6MWT）評估，即測量患者6 min 步行距離，距離越長則運(yùn)動耐力越強(qiáng)。（4）兩組治療前后血漿相關(guān)因子水平：分別于治療前、治療后次日晨起空腹?fàn)顟B(tài)下采集患者肘外周靜脈血約4 mL，抗凝，離心分離血漿，采用全自動生化分析儀（邁瑞-BS220 型）以電化學(xué)發(fā)光免疫法測定N 末端腦鈉肽前體（N-terminal pro brain natriuretic peptide，NT-pro BNP）水平，以酶聯(lián)免疫吸附法測定抗利尿激素（Antidiuretic hormone，ADH）、基質(zhì)金屬蛋白酶9（Matrix metalloproteinase 9，MMP-9）水平。

（5）主要不良心血管事件（MACE）發(fā)生率：治療后對患者進(jìn)行隨訪調(diào)查，統(tǒng)計兩組治療后6個月內(nèi)MACE 發(fā)生情況，包括心肌梗死、復(fù)發(fā)性心絞痛、嚴(yán)重心律失常等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS22.0 對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用t檢驗(yàn)；計數(shù)資料以百分率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 總有效率

研究組總有效率高于對照組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組總有效率比較[例（%）]

2.2 心功能、運(yùn)動耐力

治療后，兩組LVEF、LVEDD、CO 及6MWT較治療前改善，研究組LVEF、CO 及6MWT 高于對照組，LVEDD 低于對照組（P＜0.05），表2。

表2 兩組心功能及運(yùn)動耐力比較（）

表2 兩組心功能及運(yùn)動耐力比較（）

注：與同組治療前比較，aP＜0.05；與同期對照組相比，bP＜0.05。

2.3 血漿相關(guān)因子水平

治療后，兩組NT-pro BNP、ADH、MMP-9 水平較治療前降低，且研究組更為顯著（P＜0.05），見表3。

表3 兩組血漿相關(guān)因子水平比較（）

表3 兩組血漿相關(guān)因子水平比較（）

注：與同組治療前比較，aP＜0.05；與同期對照組相比，bP＜0.05。

2.4 MACE 發(fā)生率

治療后隨訪期間，研究組失訪1 例，對照組無失訪病例，統(tǒng)計結(jié)果顯示，研究組治療后6 個月MACE 發(fā)生率低于對照組（P＜0.05），見表4。

表4 兩組MACE 發(fā)生率比較n（%）

3 討論

臨床數(shù)據(jù)顯示，我國65 歲以上老年人群CHF發(fā)病率可達(dá)1.3%左右，且具有病程長、預(yù)后差等特點(diǎn)，及時實(shí)施有效治療是控制病情，改善預(yù)后的關(guān)鍵[5-6]。

在調(diào)控飲食基礎(chǔ)上采用ACEI、利尿劑、強(qiáng)心苷類、β 受體阻滯劑等藥物聯(lián)合方案保護(hù)心肌細(xì)胞，減輕心臟前負(fù)荷，改善心肌供血量及心肌收縮力，抑制心肌重塑是既往臨床治療CHF 常用方式，但治療效果仍存在一定局限性，部分患者心功能及預(yù)后改善不理想[7]。沙庫巴曲纈沙坦鈉是由血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（Angiotensin Ⅱreceptor antagonist，ARB）纈沙坦、腦啡肽酶抑制劑（Enkephalinase inhibitor，NEPI）沙庫巴曲組合而成的鈉鹽復(fù)合物，可通過抑制腦啡肽酶活性、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（Renin angiotensin aldosterone system，RAAS）減輕交感神經(jīng)興奮性，促進(jìn)血管舒張，增強(qiáng)尿鈉排泄，同時可緩解機(jī)體炎性、氧化應(yīng)激反應(yīng)，減少心肌細(xì)胞凋亡，維持心血管系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)[8]。孟攀升等[9]相關(guān)研究指出，在常規(guī)抗心衰方案基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用沙庫巴曲纈沙坦鈉對老年CHF 實(shí)施治療可顯著改善患者心功能，安全可靠，具有較高臨床應(yīng)用價值。在以往治療指導(dǎo)下，本研究以沙庫巴曲纈沙坦鈉替代常規(guī)ACEI 依那普利對CHF 患者實(shí)施治療，結(jié)果顯示，研究組總有效率高于對照組，治療后LVEF、CO及6MWT 高于對照組，LVEDD 低于對照組，可見與依那普利比較，研究組采用沙庫巴曲纈沙坦鈉的治療方案可進(jìn)一步提升臨床療效，對患者心功能及運(yùn)動耐力提升具有積極作用。其原因可能在于，沙庫巴曲纈沙坦鈉主要成分具有互補(bǔ)作用機(jī)制，可同時阻斷RAAS、腦啡肽，通過協(xié)同作用促進(jìn)血管舒張及鈉排出，進(jìn)而使患者心功能得到明顯改善。

此外，心室重構(gòu)亦是CHF 發(fā)生發(fā)展的重要因素，故本研究圍繞血漿相關(guān)因子及MACE 發(fā)生情況作進(jìn)一步分析，以明確沙庫巴曲纈沙坦鈉對心室重構(gòu)及預(yù)后的影響。CHF 患者均存在持續(xù)性心肌細(xì)胞損傷，且NT-pro BNP、ADH 等多種神經(jīng)內(nèi)分泌因子均處于激活狀態(tài)，可促進(jìn)心室重構(gòu)發(fā)生，加重病情；此外，在多種miRNA 調(diào)節(jié)下，MMP-9 發(fā)生活化，進(jìn)而對心肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞凋亡相關(guān)心室重構(gòu)發(fā)揮促進(jìn)作用，影響患者預(yù)后[10]。本研究結(jié)果中，研究組采用沙庫巴曲纈沙坦鈉的治療方案可顯著下調(diào)血漿NT-pro BNP、ADH、MMP-9 表達(dá)，降低MACE 風(fēng)險。由此分析，沙庫巴曲纈沙坦鈉可通過降低NT-pro BNP、ADH、MMP-9 水平抑制心室重構(gòu)，控制病情進(jìn)展，進(jìn)而有效改善患者預(yù)后，但其下調(diào)相關(guān)因子表達(dá)的作用機(jī)制尚不明確，需進(jìn)行更加深入的探討，可作為后續(xù)研究的重點(diǎn)方向。

綜上可知，在常規(guī)抗心衰治療基礎(chǔ)上聯(lián)合采用沙庫巴曲纈沙坦鈉治療可顯著改善CHF 患者心功能、運(yùn)動耐力，且具有抑制心室重構(gòu)，改善預(yù)后作用，其整體治療效果優(yōu)于常規(guī)ACEI，具有較高臨床應(yīng)用價值。