加拿大情緒和焦慮治療網絡對我國兒童青少年抑郁癥的治療探究

朱云程，薛連學，江茜茜，杜文永，鄧麗麗，季海峰

由于在神經發(fā)育期獨特的脆弱性和不確定性，兒童青少年期(后簡稱兒少期)人群同普通成年人口相比，對治療的潛在危害性成為首先要考慮的問題。從發(fā)育特點上來說，兒童青少年期分為兒童期和青少年期，體格和智能發(fā)育也存在區(qū)別[1]，必要時也需要分別討論。因此，從各種臨床推薦的治療方法中尋找到臨床醫(yī)生和患者都可接受的方式，以平衡治療收益和潛在風險。由于關于少兒期抑郁癥(major depressive disorder,MDD)的研究較少，因此在這些人群中治療建議的置信度可能會低于普通成年人。以下各節(jié)結合國內情況概述了兒童和青少年的治療方案和面臨的挑戰(zhàn)。每個建議都包括使用指定標準的每個分級治療推薦的證據(jù)水平(表1)[2]。 加拿大情緒和焦慮治療網絡(the Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments，CANMAT)證據(jù)等級水平反映了薈萃分析在評估某項治療的重要性。

表1 治療證據(jù)等級以及治療推薦等級分類

2014年調查12歲至17歲的美國青少年中，有11.4%的人在過去的一年中報告過至少1次重性抑郁癥發(fā)作。最新流調顯示12歲以下兒童MDD發(fā)生率為1%～2%，13～18歲青少年發(fā)生率為2%～5%[3]。大多數(shù)隨機對照試驗評估的是12～18歲青少年參與者對抗抑郁藥的有效性。一些研究還結合了兒童(<12歲)和青少年(12～18歲)的不同特點； 建議當針對特定年齡組(兒童或青少年)時，應明確說明[4]。

首先，建議使用標準化的抑郁癥篩查工具評估兒少期。在可行的情況下，醫(yī)務人員應使用半結構化方法對篩查為陽性的兒童和青少年進行診斷評估MDD。鑒于半結構化訪談需要時間和培訓，因此可能比較困難，但應嘗試(例如，為此目的指定受過培訓的人員)。盡管兒少期的MDD診斷標準相同，但出現(xiàn)癥狀的年齡組可能不同。青少年通常比兒童報告更多的睡眠障礙，但是食欲變化、體質量變化、精神病性癥狀較少[5]。因此，在選擇治療方法和追蹤反應時應考慮患者的年齡。最佳臨床實踐包括利用各種來源進行診斷和癥狀嚴重程度的評估，包括臨床訪談和輔助信息(例如來自父母、老師的信息)。支持性臨床護理可能減少輕度抑郁發(fā)作的癥狀。支持性方法包括健康教育、無條件積極關注以及生活方式建議(如良好睡眠、合理飲食和適量運動)。

1 心理療法對兒童青少年抑郁癥的有效性

先前的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，心理治療(主要指認知行為療法)具有一定抗抑郁作用[6]。另外，對兒少進行心理治療的一項系統(tǒng)綜述納入的52個研究(n=3 805)發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，人際關系療法在短期和長期方面均具有優(yōu)勢[7]，尤其在短期治療中認知行為療法和人際關系療法更具優(yōu)勢。但是8～12歲兒童心理治療的結果差異較大，一項納入10個隨機對照研究的薈萃分析(n=523)發(fā)現(xiàn)認知行為療法優(yōu)于對照組，但是樣本異質性較大[8]，更多的臨床數(shù)據(jù)不支持低齡兒童心理治療可獲益。

基于網絡在線干預措施應用于兒少心理治療的有效性評估研究也具有一定臨床意義。該干預措施對7～25歲的抑郁癥狀并沒有發(fā)現(xiàn)明顯改善，只是焦慮有所減輕[9]。網絡在線進行認知行為治療在兒少中存在獲得有效性的報道，在緩解抑郁癥狀方面，特別是在青少年中具有治療優(yōu)勢[10]。因此，在面對面訪談受條件制約不能進行時，這些干預措施可能是可選擇的治療手段。大多數(shù)基于網絡在線的干預措施相當一部分有父母和/或老師的參與，以及治療師的指導。因此，基于互聯(lián)網的療法可能更好地被視為治療干預策略中的一部分，而不是一種獨立的方法，可以用不同的心理治療方法進行嘗試。

CANMAT 指南總結了兩項Cochrane的薈萃分析，第一項納入的11項研究(n=1 307)評估了心理療法和抗抑郁藥單獨或聯(lián)合用于治療6～18歲參與者MDD的有效性，在超過半數(shù)的研究對照中，兩種治療之間無顯著性差異[2]。認知行為療法在抑郁癥青少年中為藥物治療帶來了額外治療獲益，聯(lián)合治療短期內減少了MDD所致的功能障礙，這與以往的研究一致。另一項納入的9個試驗的薈萃分析(n=882)評估了心理和藥物干預對預防兒童初發(fā)后抑郁癥復發(fā)的有效性，認知行為療法聯(lián)合藥物治療在預防青少年因抑郁自殺的研究中，組內也獲得了很大程度的癥狀緩解。經治療后隨訪發(fā)現(xiàn)，自殺意念組青少年與無自殺意念組癥狀嚴重程度相當[2]。

表2總結了MDD的治療推薦?？傊?，由于藥物治療和心理治療在治療非抗藥性MDD的兒童比較中沒有明顯的優(yōu)勢，因此心理治療應成為輕度至中度MDD的一線治療方法。在治療抑郁癥的兒少人群時，應在其他類型的心理治療之前考慮認知行為療法和人際關系療法。

表2 兒童青少年重性抑郁障礙治療推薦

2 抗抑郁藥在抑郁的兒童/青少年中的種類使用推薦

選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitors,SSRIs)是治療兒童青少年MDD最常用的藥物。Hetrick等[11]綜述納入的19項研究(n=3 335)評估了6～18歲MDD患者使用新一代抗抑郁藥(SSRI及其他藥物與安慰劑對照)的療效和不良反應。總體而言，抗抑郁藥治療的兒少MDD嚴重程度評分降低，治療應答和治療緩解率均高于安慰劑治療的患者。氟西汀在兒科患者中優(yōu)于安慰劑。隊列研究分析中，氟西汀是推薦的首選治療藥物[11]。帕羅西汀在該年齡組中未顯示出療效。有證據(jù)表明舍曲林可能優(yōu)于安慰劑，但其效應量較小。西酞普蘭對兒童或青少年具有抗抑郁作用，但研究非常少[11]。使用推薦中，先天性長QT綜合征的兒童青少年不宜接受西酞普蘭治療，先天性心臟病或肝功能不全者應謹慎使用[12]。

三環(huán)抗抑郁藥不能用于治療兒童MDD，只有很少的證據(jù)支持其在青少年中治療的可行性。專家共識不推薦將單胺氧化酶抑制劑用于MDD的兒童及青少年，因為此類藥物的評估在該人群中的有效性證據(jù)不足。不僅如此，藥物使用的不良反應大、無酪胺飲食的管理困難也制約著此藥物的臨床使用。

總之，如因各種原因無法獲得心理治療，那么在中度以上的抑郁發(fā)作期患者可以考慮藥物治療(表2)。在癥狀評估為重度的，藥物是一線推薦治療。氟西汀是兒少的首選抗抑郁藥，而艾司西酞普蘭、舍曲林和西酞普蘭被作為二線推薦治療藥物。不推薦使用帕羅西汀。三環(huán)類及單胺氧化酶抑制劑僅應在難治性MDD中考慮使用。

3 兒童青少年藥物治療的監(jiān)護管理、用藥療程

美國FDA建議在治療的前4周內每周對患者進行檢查，第2個月起每2周進行一次隨訪，在治療12周后監(jiān)測不良事件/自殺風險[13]。在重度抑郁患者、具有自殺觀念的患者以及有家庭沖突的患者中，這種監(jiān)測尤其重要。加拿大精神病學協(xié)會還建議應在兒童治療的第1個月內至少每周1次安排預約復診或電話咨詢。在青少年開始抗抑郁藥物治療時，初始劑量通常為治療劑量的下限，并持續(xù)至少4周，然后才考慮增加劑量。如果患者在12周后適當?shù)膭┝肯聝H顯示部分治療應答，則應改變現(xiàn)有治療方案[5]。

關于兒少期抗抑郁藥維持策略知之甚少。治療療程主要基于成人研究，對于有至少2次抑郁發(fā)作或1次嚴重或慢性發(fā)作史的兒少MDD，建議維持治療1年或更長時間[5]。首發(fā)MDD維持治療策略應持續(xù)6～12個月。 抗抑郁藥停藥應該由緩慢減量開始，減量的時機可選擇學業(yè)壓力較小的時候，比如暑假是個很好的推薦時間窗口。

4 兒童青少年抗抑郁藥的安全注意事項

氟西汀是FDA批準的唯一適用于青春期前(8歲及以上兒童)的抗抑郁藥。FDA在2003年發(fā)布了在24歲以下使用SSRI的警告。其他監(jiān)管機構，包括中國衛(wèi)生部也紛紛效仿。Cochrane對新一代抗抑郁藥(SSRI和其他藥物)的審查發(fā)現(xiàn)，自殺相關結局(行為和觀念)的中位基線風險從25‰上升至40‰[11]。這些結果與FDA薈萃分析一致，表明新型抗抑郁藥使用者的自殺觀念/行為增加的風險(沒有自殺死亡報告)增加了1.6倍[14]。雖然流行病學數(shù)據(jù)并未顯示大量抗抑郁藥的處方與自殺死亡之間的關系[15]。

對觀察性研究的系統(tǒng)評價發(fā)現(xiàn)，青少年中SSRI使用者的自殺風險更高?？紤]到這些都是觀察性研究，有可能的解釋是使用SSRI的青少年MDD癥狀更加嚴重，自殺的風險更高。在認識到使用SSRI帶來的風險的同時，兒童青少年抑郁得不到及時治療的后果更有可能造成傷害。因此，在嚴密的監(jiān)護下，SSRI類藥物治療仍然是合適的選擇。

5 兒童青少年難治性抑郁癥以及共病問題探討

如果兒童青少年對一線治療無反應，則應在進行治療前考慮誤診的可能(例如：雙相障礙、共病問題或其他精神障礙[16])，治療依從性以及社會心理因素都應在考慮的范圍中[17]，比如欺凌、猥褻、性別身份問題、家庭矛盾沖突等。

根據(jù)青少年難治性MDD治療研究的結果，在對初始SSRI進行足夠的療程后，應將治療反應最小(癥狀嚴重程度降低<20%)的兒科患者改用另一種SSRI。 盡管此試驗的參與者顯示文拉法辛與另一種SSRI的治療應答相同，但對于自殺意念較重的患者，文拉法辛組的自殘率更高。因此，此時文拉法辛維持治療可換用另一種SSRI類藥物[18]。對于SSRI治療抵抗的MDD患者，心理治療聯(lián)合藥物治療證實可減少MDD的發(fā)作天數(shù)，并且具有可行性。

在兒少群體中使用神經刺激療法和其他方式治療MDD的證據(jù)非常有限。 盡管缺乏大規(guī)模的隨機雙盲對照研究，但重復性經顱磁刺激還是有望成為一種有效的治療手段[19]。

同樣，無抽搐電休克治療在兒少期的隨機對照研究沒有出現(xiàn)過，但是其療效在成人MDD中的使用還是顯著的。系列病例報道研究表明，無抽搐電休克治療可以有效緩解青少年難治性MDD的抑郁癥狀，但是也有對長期認知、記憶損傷的負面報道[20]。所以考慮到潛在的不良反應，不建議12歲以下兒童使用該方法，只有在難治性抑郁且癥狀特別嚴重的患者中謹慎使用。

最后，共病其他精神障礙可能會使治療復雜化。對于年齡在18歲以下的患者，在精神障礙合并癥的情況下，缺乏指導MDD治療的數(shù)據(jù)。有限的證據(jù)支持氟西汀在患有輕度至中度飲酒障礙和對立癥狀的抑郁青年中使用[21]。在治療抵抗的研究中，無論采取何種治療措施，MDD的緩解都可以大大降低焦慮程度，注意缺陷多動障礙和對立癥狀[22-23]，治療兒童和青少年MDD狀可能會減輕合并癥狀。