預(yù)后營(yíng)養(yǎng)指數(shù)和肝細(xì)胞癌患者手術(shù)后感染及炎癥反應(yīng)標(biāo)志物的關(guān)系研究

栗予北 李劍 徐勇超

（1.內(nèi)黃縣人民醫(yī)院普外科，河南 安陽(yáng) 456300；2.河南省腫瘤醫(yī)院普外科，河南 鄭州 450000）

肝細(xì)胞癌（肝癌）是全球常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，死亡率較高[1]，臨床診斷后主要采取肝切除手術(shù)進(jìn)行治療，但仍然存在較高的復(fù)發(fā)率，因此預(yù)后非常差，總死亡率與發(fā)病率之比約為0.95[2]。目前研究發(fā)現(xiàn)，預(yù)后營(yíng)養(yǎng)及免疫狀態(tài)在惡性腫瘤患者的預(yù)后中起著重要作用。預(yù)后營(yíng)養(yǎng)指數(shù)（Prognostic nutritional index，PNI）可以通過(guò)血清白蛋白水平和外周血中的淋巴細(xì)胞數(shù)來(lái)確定[3]，其可以綜合評(píng)價(jià)患者營(yíng)養(yǎng)及免疫狀態(tài)，是一種簡(jiǎn)單且實(shí)用的反應(yīng)機(jī)體全身炎癥反應(yīng)的指標(biāo)。有臨床研究表明PNI與胰腺癌、肺癌、結(jié)腸癌的預(yù)后有一定的聯(lián)系[4]，因此PNI可能成為研究肝癌患者發(fā)生術(shù)后感染和炎癥的重要指標(biāo)。

全身炎癥反應(yīng)（Systemic inflammatory response，SIR）與癌癥有著一定的聯(lián)系。長(zhǎng)期的炎癥現(xiàn)象會(huì)有利于腫瘤的形成，并且會(huì)使腫瘤的發(fā)展速度加快。另一方面，炎癥也會(huì)影響治療的效果并且會(huì)降低宿主的免疫監(jiān)視功能。各類癌癥患者的SIR水平通常通過(guò)淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞比值（Lymphocyte?to?monocyte ratio，LMR）、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（Neutrophil?to?lymphocyte ratio，NLR）、血小板與淋巴細(xì)胞比值（Platelet?to?lymphocyte ratio，PLR）反映[5]，它們也稱為SIR標(biāo)志物。

術(shù)后感染指患者手術(shù)后由于各種原因所導(dǎo)致的病情感染，不僅增加病人的痛苦、延緩患者的術(shù)后康復(fù)、增長(zhǎng)術(shù)后住院時(shí)間、加劇診療費(fèi)用負(fù)擔(dān)，同時(shí)在一定程度上可增加患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。因此要想改善肝癌患者術(shù)后的預(yù)后情況，就必須提前預(yù)判術(shù)后是否會(huì)產(chǎn)生感染現(xiàn)象并且采取相應(yīng)的抗感染措施，近期有證實(shí)PNI可以對(duì)腫瘤患者的營(yíng)養(yǎng)狀況進(jìn)行預(yù)判評(píng)估[6]。因此，本研究旨在探討預(yù)后營(yíng)養(yǎng)指數(shù)和肝細(xì)胞癌患者手術(shù)后感染及炎癥反應(yīng)標(biāo)志物的關(guān)系，以期為臨床提供參考。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取本院2016年2月至2019年3月接收的290例進(jìn)行肝切除手術(shù)的肝癌患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：1行肝癌肝切除患者；2術(shù)后切除標(biāo)本經(jīng)病理證實(shí)為肝細(xì)胞肝癌的患者；3預(yù)后隨訪資料及病例資料完整者；4術(shù)前未經(jīng)其他抗癌治療；5術(shù)前無(wú)全身感染；6未合并其他惡性腫瘤。排除標(biāo)準(zhǔn)：1合并其他原發(fā)腫瘤者；2實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)或隨訪信息不完整者；3死亡原因與原發(fā)腫瘤無(wú)關(guān)者；4合并影響淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)或血清白蛋白含量的其他疾病者；5術(shù)前接受其他抗癌治療；6病情嚴(yán)重或危急難以評(píng)估其狀況的患者；7因其他疾病導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)不良的患者。

1.2 方法

隨訪分為電話隨訪和門(mén)診復(fù)查兩種調(diào)查方式。第一次隨訪在患者出院三個(gè)月后進(jìn)行，之后1年內(nèi)可以將隨訪的次數(shù)設(shè)置為每三個(gè)月一次，出院后2至3年可以將隨訪頻率降低為半年一次，之后確保一年隨訪一次即可。隨訪時(shí)可以收集患者復(fù)診時(shí)的腹部CT或B超情況、血清AFP，調(diào)查患者術(shù)后是否復(fù)發(fā)、復(fù)發(fā)者的復(fù)發(fā)時(shí)間和死亡時(shí)間、未復(fù)發(fā)者生活質(zhì)量如何等。本研究將患者術(shù)后血清AFP值大于20 ng ? mL-1或者腹部B超/CT掃描檢測(cè)到新的病兆定義為腫瘤復(fù)發(fā)[7]。研究從患者進(jìn)行肝切除手術(shù)之后開(kāi)始，直到患者死亡或最后一次隨訪結(jié)束。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)

在進(jìn)行肝切除手術(shù)前3 d收集淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、血小板及白蛋白水平等血常規(guī)檢測(cè)。所需的指標(biāo)按以下方式進(jìn)行計(jì)算：PLR=血小板數(shù)值/淋巴細(xì)胞數(shù)值。PNI=白蛋白水平+5×外周血淋巴細(xì)胞的總數(shù)。MLR=單核細(xì)胞數(shù)值/淋巴細(xì)胞數(shù)值。NLR=外周血中性粒細(xì)胞的總數(shù)/淋巴細(xì)胞的總數(shù)[8]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

PNI的最佳分界點(diǎn)（Cut off值）通過(guò)受試者工作特征曲線（Receiver operating characteristic curve，ROC曲線）確定。本實(shí)驗(yàn)所有的數(shù)據(jù)均采用SPSS 22.0軟件（SPSS Inc，Chicago，IL，USA）處理，P<0.05代表差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。單因素分析用Fisher確切概率法或x2檢驗(yàn)，以率（%）表示計(jì)數(shù)資料。P<0.05時(shí)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 PNI和SIR標(biāo)志物的臨界值

PNI的 ROC 曲線顯示，約登指數(shù)為0.228，P=0.003，特異度為56.4%，敏感度65.5%，曲線下面積0.608（0.532，0.654），PNI的cutoff值為43。詳見(jiàn)圖1。根據(jù)PNI>43或≤43將患者分為高PNI組和低PNI組。MLR、NLR和PLR的中位數(shù)分別為0.25（范圍：0.20–16.00）、2.38（范圍：0.75–12.36）和112.6（范圍：51.78–830.00），并將它們作為臨界值。

2.2 患者特征

在290例肝癌患者中，男性患者居多，且年齡多在50歲以下。肝內(nèi)播散的患者較少，但大多數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)肝硬化現(xiàn)象，P>0.05，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。詳見(jiàn)表1。

表1 患者特征

2.3 PNI與SIR標(biāo)志物的相關(guān)性

NLR<2.38時(shí)，高PNI組所占的比重較高，≥2.38時(shí)，低PNI組所占的比重較大，NLR與PNI整體呈負(fù)相關(guān)。MLR<0.25時(shí)，高PNI的患者較多，≥0.25時(shí)，低PNI的患者居多，整體呈負(fù)相關(guān)。PLR<112.6時(shí)，高PNI組比重大，≥112.6時(shí)，低PNI組比重大，整體呈負(fù)相關(guān)。P均<0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。詳見(jiàn)表2。

表2 PNI與SIR標(biāo)志物的相關(guān)性

2.4 ROC曲線分析PNI對(duì)肝癌術(shù)后感染的預(yù)測(cè)價(jià)值

根據(jù)術(shù)后是否感染為標(biāo)準(zhǔn)，ROC曲線分析顯示，肝癌患者術(shù)前PNI值<43，對(duì)患者術(shù)后感染具有顯著診斷價(jià)值 [AUC=0.825，94%CI（0.789，0.871），P<0.001]，以43為cut-off值，Youden 指數(shù)=0.5845，對(duì)診斷SSI的靈敏 度為69.13%，特異度為90.32%。

2.5 PNI與肝癌術(shù)后感染的關(guān)系

術(shù)后發(fā)生感染的患者中，低PNI組所占的比重較大，未感染的患者中高PNI組所占比重大，P<0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。詳見(jiàn)表3。

2.6 肝癌術(shù)后感染的多元素分析

年齡、低蛋白血癥與術(shù)后感染關(guān)系的P值>0.05，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。術(shù)前PNI值影響肝癌術(shù)后是否發(fā)生感染 [OR=2.24，95% CI（1.187，4.258），P<0.05]。見(jiàn)表4。

表4 肝癌術(shù)后感染的多元素分析

3 討論

原發(fā)性肝癌是我國(guó)常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，在全球腫瘤的發(fā)病中它位列第三，手術(shù)切除仍是治療的最佳措施，但患者術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)高、長(zhǎng)期生存差，因此探究可靠的術(shù)前預(yù)測(cè)指標(biāo)具有積極且重要的臨床意義和價(jià)值。炎癥與腫瘤之間是密不可分的[9]。之所以會(huì)發(fā)生DNA受損和基因組不穩(wěn)定的現(xiàn)象是因?yàn)檠装Y環(huán)境為活性氧(ROS)和活性氮介質(zhì)(RNI)提供了來(lái)源[10]。而DNA損傷可導(dǎo)致炎癥反應(yīng)，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展[11]。術(shù)后感染是肝癌手術(shù)術(shù)后最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，不僅延長(zhǎng)住院時(shí)間、增加醫(yī)療負(fù)擔(dān)，同時(shí)會(huì)增加病人的死亡風(fēng)險(xiǎn)，因此探討預(yù)后營(yíng)養(yǎng)指數(shù)與肝癌患者術(shù)后感染及炎癥反應(yīng)標(biāo)志物的關(guān)系，對(duì)肝癌術(shù)后預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值有寶貴的臨床實(shí)踐意義。

最佳PNI臨界值一般為45[12]，而我們通過(guò)ROC曲線得到最佳截?cái)嘀禐?3，主要原因是我們是在術(shù)后首次檢驗(yàn)所得PNI的取值，ALB水平及淋巴細(xì)胞數(shù)量均未達(dá)到理想值，最佳PNI值為43對(duì)后續(xù)研究的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

炎癥在肝癌的形成及后續(xù)發(fā)展中扮演著重要的角色。淋巴細(xì)胞作為機(jī)體免疫系統(tǒng)中的重要組成部分[13]，通過(guò)產(chǎn)生細(xì)胞因子進(jìn)而使癌細(xì)胞毒性死亡的方法調(diào)節(jié)機(jī)體免疫系統(tǒng)，可以預(yù)防腫瘤的形成和阻止腫瘤的復(fù)發(fā)[14]。本研究發(fā)現(xiàn)PNI與炎癥反應(yīng)標(biāo)志物均呈負(fù)相關(guān)。許多研究證實(shí)[15]，良好的營(yíng)養(yǎng)狀況有利于機(jī)體免疫功能的維護(hù)，反過(guò)來(lái)炎癥反應(yīng)則會(huì)加劇腫瘤相關(guān)的營(yíng)養(yǎng)不良發(fā)生。在體內(nèi)，認(rèn)為缺乏白蛋白與炎癥反應(yīng)紊亂相關(guān)。以往研究表明[16]，PNI降低的患者可能出現(xiàn)SIR增強(qiáng)，從而導(dǎo)致癌癥患者的預(yù)后不良，這些發(fā)現(xiàn)與我們的結(jié)果一致。

雖然目前并無(wú)研究證實(shí)PNI影響腫瘤術(shù)后預(yù)后的具體因素，但已經(jīng)證實(shí)炎癥會(huì)影響腫瘤的形成、發(fā)展及復(fù)發(fā)。Jin Y 等[17]認(rèn)為肝內(nèi)微轉(zhuǎn)移可通過(guò)誘導(dǎo)肝內(nèi)Kuffer細(xì)胞產(chǎn)生多種細(xì)胞因子和趨化因子，一方面加劇機(jī)體全身炎癥反應(yīng)，造成機(jī)體低免疫狀態(tài)，從而為腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及復(fù)發(fā)提供良好的微環(huán)境；另一方面進(jìn)一步加重肝臟合成代謝紊亂及后續(xù)性的低蛋白血癥等。從這一角度來(lái)看，PNI指數(shù)具備評(píng)估肝癌患者機(jī)體狀況的能力，并可作為患者預(yù)后預(yù)測(cè)的潛在指標(biāo)之一。能反應(yīng)病人營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的血清白蛋白和能反映宿主炎癥情況的淋巴細(xì)胞共同構(gòu)成了PNI，進(jìn)而使PNI指數(shù)能夠很好地預(yù)估評(píng)價(jià)患者的營(yíng)養(yǎng)及炎癥情況。NLR作為機(jī)體阻止微生物入侵第一道防線的中性粒細(xì)胞，能反應(yīng)機(jī)體的炎癥環(huán)境。當(dāng)淋巴細(xì)胞數(shù)目減少時(shí)，NLR就會(huì)升高，免疫的第一道防線被攻破，微生物入侵，再加上宿主炎癥反應(yīng)的加重為腫瘤的形成、發(fā)展、復(fù)發(fā)提供了有利的條件，預(yù)后效果不佳，進(jìn)而引起PNI降低。PLR：PLR對(duì)多種腫瘤都有良好的預(yù)后價(jià)值[18]。除了上述研究提到的淋巴細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞的關(guān)系，血小板數(shù)量的增加與腫瘤患者預(yù)后差也是有一定聯(lián)系的。血小板能釋放一些促進(jìn)腫瘤細(xì)胞粘附、增殖的生長(zhǎng)因子，進(jìn)而使患者的術(shù)后效果不佳，造成PNI值下降。MLR：同理是與淋巴細(xì)胞數(shù)有關(guān)，MLR值越高，表明淋巴細(xì)胞數(shù)越少，就會(huì)引起相關(guān)炎癥的產(chǎn)生，造成預(yù)后營(yíng)養(yǎng)指數(shù)降低。

由PNI與術(shù)后感染的ROC曲線可知，術(shù)前PNI能夠較好的預(yù)測(cè)術(shù)后是否會(huì)發(fā)生感染，并且通過(guò)多元因素分析發(fā)現(xiàn)，術(shù)前PNI <43會(huì)引起肝癌患者產(chǎn)生術(shù)后感染現(xiàn)象。肝癌病人的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)可影響病人的抗感染能力、免疫能力、及組織愈合程度。所以，營(yíng)養(yǎng)狀況不良就會(huì)增加術(shù)后感染的幾率。PNI指數(shù)多用于腫瘤病人的預(yù)后判斷，對(duì)于肝癌手術(shù)術(shù)后手術(shù)部位感染研究甚少，相關(guān)研究[21]包括本研究結(jié)果均表明PNI與術(shù)后感染密切相關(guān)，低PNI評(píng)分是導(dǎo)致術(shù)后并發(fā)感染的強(qiáng)烈危險(xiǎn)因素。綜上所述，PNI是一種簡(jiǎn)單有效地用于預(yù)測(cè)肝癌術(shù)后并發(fā)感染的臨床指標(biāo)，術(shù)前低PNI評(píng)分的患者術(shù)后感染發(fā)生率較高。因此，通過(guò)術(shù)前測(cè)量患者PNI值，篩選出具有感染高危因素的患者加以營(yíng)養(yǎng)支持干預(yù)顯得尤為重要。