替格瑞洛和氯吡格雷對急性冠脈綜合征患者PCI術(shù)后血小板功能和炎癥因子影響

李獻良 江曉莉 宋莉莉 李 萍 鄭 法 蔣文彬 崔美平

（青島阜外心血管病醫(yī)院心內(nèi)科，山東 青島 266034）

我國經(jīng)濟發(fā)展速度較快，人群的飲食結(jié)構(gòu)以及生活習(xí)慣均出現(xiàn)較大幅度的轉(zhuǎn)變，人群疾病譜也隨之發(fā)生巨大的變化，心血管疾病目前已經(jīng)成為我國中老年人群健康的主要威脅疾病之一。急性冠狀動脈綜合征（ACS）屬于典型的慢性心血管疾病，近些年在我國人群中的發(fā)病人數(shù)逐漸增多，逐步成為人群健康的主要殺手之一[1]。經(jīng)皮冠狀動脈介入手術(shù)治療（PCI）目前被認(rèn)為是對ACS早期治療的首選方式之一，該種治療方法具有起效迅速，治療成功率高等明顯的優(yōu)勢[2]。但是經(jīng)過多年的隨訪數(shù)據(jù)分析以及調(diào)查結(jié)果顯示，接受PCI手術(shù)后相當(dāng)比例的患者會發(fā)生冠狀動脈的再狹窄和心血管不良事件的發(fā)生，目前認(rèn)為發(fā)生該類事件的主要原因為支架植入觸發(fā)的凝血機制、缺血-再灌注損傷觸發(fā)血管炎性反應(yīng)和血小板活化等。所以在接受PCI手術(shù)之后，給予患者拮抗血小板聚集的藥物聯(lián)合抑制炎性反應(yīng)的治療，在理論上會降低術(shù)后再狹窄的發(fā)病風(fēng)險以及心血管不良事件的出現(xiàn)概率[3-4]。而在具體藥物的使用方面，還存在一定的爭議，特別是目前所研發(fā)的新藥種類不斷增多的背景下，對該類研究提供數(shù)據(jù)支持，就顯得更具有實際意義。本研究分析替格瑞洛和氯吡格雷對急性冠脈綜合征患者PCI術(shù)后血小板功能和炎癥因子影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選擇2017年12月至2020年2月在醫(yī)院就診后成功接受PCI治療的ACS患者82例作為研究對象。依據(jù)隨機數(shù)字表的法則，將入組患者分為人數(shù)相等的對照組與觀察組，每組均41例。醫(yī)院所轄醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)并通過該項研究進行。對照組男性28例，女性13例，平均年齡（61.93±7.89）歲，體重指數(shù)（BMI）平均（26.12±5.45）kg/m2，ACS病程（2.38±1.14）年，病變累及（2.10±1.63）支血管，放置支架（1.62±0.52）個。既往病史中，高血壓27例，糖尿病19例，血脂異常16例，慢性阻塞性肺疾病10例，腦血管意外后遺癥7例。觀察組男性30例，女性11例，平均年齡（62.74±8.07）歲，BMI平均（25.92±4.86）kg/m2，ACS病程（2.40±1.69）年，病變累及（2.04±1.61）支血管，放置支架（1.53±0.80）個。既往病史中，高血壓30例，糖尿病15例，血脂異常20例，慢性阻塞性肺疾病11例，腦血管意外后遺癥6例。2組的性別、年齡、BMI、冠心病病程、病變累及血管數(shù)量、放置支架個數(shù)、既往病史具有良好的可比性（P>0.05）。

1.2 治療方法：2組患者入院后均給予實施常規(guī)PCI治療。全部患者在接受PCI治療的基礎(chǔ)上使用西藥輔助治療：自患者手術(shù)當(dāng)日開始給予低分子肝素鈉注射液，每日兩次皮下注射，劑量為0.4~0.6mL，連續(xù)給藥7d。給予單硝酸異山梨酯緩釋片，每日口服1次，每次2片，連續(xù)給藥7d。術(shù)前給予阿司匹林腸溶片，300mg負(fù)荷后繼以100mg，每日1次；術(shù)后每日給予100mg每日1次，連續(xù)服藥。對照組在以上治療用藥基礎(chǔ)上使用硫酸氫氯吡格雷片，術(shù)前給予300mg負(fù)荷劑量后，繼以75mg，每日1次；術(shù)后每日給予75mg，每日1次。觀察組在以上治療用藥基礎(chǔ)上使用替格瑞洛：術(shù)前給予180mg負(fù)荷后，繼以90mg，每日2次；術(shù)后每日給予90mg，每日2次。2組均連續(xù)進行半年的用藥治療。治療前后檢測相關(guān)指標(biāo)。

1.3 觀察指標(biāo)：①兩組術(shù)后6個月的再狹窄發(fā)生率。再狹窄的標(biāo)準(zhǔn)為：利用冠狀動脈造影檢查，顯示支架內(nèi)或者支架邊緣5mm的范圍之內(nèi)，血管管腔的狹窄程度高于50%，對照血管是支架遠(yuǎn)端的正常血管[5]；②兩組手術(shù)當(dāng)日和術(shù)后28d的血清炎性因子水平：抽取患者空腹外周靜脈血5mL，高速離心（轉(zhuǎn)速3000r/min，半徑10cm，時間15min）后取血清，利用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清C反應(yīng)蛋白（CRP）、可溶性CD40受體（sCD40L）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）；③兩組手術(shù)當(dāng)日和術(shù)后28d的血小板聚集水平：抽取患者空腹外周靜脈血3mL，測定血小板最大聚集率（MPAR）、P2Y12反應(yīng)單位（PRU）水平；④兩組術(shù)后6個月內(nèi)的缺血事件以及出血事件發(fā)生情況：缺血事件包括支架內(nèi)再狹窄或血栓形成，腦血栓，急性心肌梗死，心源性猝死，出血事件包括輕微出血（臨床可見出血伴有血紅蛋白濃度降低不足3g/dL），小出血（臨床可見出血伴有血紅蛋白濃度降低3~5 g/dL），大出血（顱內(nèi)出血或者臨床可見的出血伴有血紅蛋白濃度降低高于5 g/dL）[6]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法：采用SPSS24.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)處理計量資料使用（±s）表示，計數(shù)資料結(jié)果使用例數(shù)（n）及百分率（%）表示，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組PCI術(shù)后6個月的再狹窄發(fā)生率：PCI術(shù)后6個月的時間內(nèi)，觀察組的再狹窄發(fā)生率低于對照組[0.00%vs.14.63%]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.496，P<0.05）。

2.2 兩組手術(shù)當(dāng)日和術(shù)后28d炎性因子水平比較：手術(shù)當(dāng)日，2組CRP、sCD40L、IL-6、TNF-α比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；術(shù)后28d的CRP、sCD40L、IL-6、TNF-α均低于治療前，觀察組的CRP、sCD40L、IL-6、TNF-α低于對照組（P<0.05），詳見表1。

表1 兩組手術(shù)當(dāng)日和術(shù)后28d炎性因子水平比較（±s）

表1 兩組手術(shù)當(dāng)日和術(shù)后28d炎性因子水平比較（±s）

注：與本組手術(shù)當(dāng)日比較，a P<0.05

組別 n 41 41觀察組對照組t值P值--CRP（mg/L） sCD40L（pg/mL）手術(shù)當(dāng)日 術(shù)后28d 手術(shù)當(dāng)日 術(shù)后28d 手術(shù)當(dāng)日IL-6（pg/mL）術(shù)后28d 14.71±2.21 5.12±0.72a 598.64±83.81 141.33±21.20a 14.28±1.71 7.69±1.15a 611.25±91.69 267.72±37.48a-0.985 12.129 0.650 18.794 0.327 <0.001 0.518 <0.001 9.12±1.28 8.92±1.07-0.768 0.445 2.01±0.26a 3.42±0.38a 19.608<0.001 TNF-α（pmol/L）手術(shù)當(dāng)日 術(shù)后28d 10.56±1.37 3.03±0.45a 10.42±1.35 4.51±0.50a-0.466 14.088 0.642 <0.001

2.3 兩組手術(shù)當(dāng)日和術(shù)后28d血小板聚集功能比較：手術(shù)當(dāng)日，2組MPAR、PRU比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；術(shù)后28d的MPAR、PRU均低于治療前，觀察組的MPAR、PRU低于對照組（P<0.05），詳見表2。

表2 兩組手術(shù)當(dāng)日和術(shù)后28d血小板聚集功能比較（±s）

表2 兩組手術(shù)當(dāng)日和術(shù)后28d血小板聚集功能比較（±s）

注：與本組手術(shù)當(dāng)日比較，a P<0.05

組別 n AST ALT治療前 治療后1個月 治療前 治療后1個月觀察組61 175.35±28.48 32.38±14.64a 318.42±39.86 35.71±13.34a對照組61 172.94±27.33 41.67±15.35a 314.57±38.78 43.62±16.47a t值 0.477 3.421 0.541 2.915 P值 0.634 0.001 0.590 0.004

2.4 兩組術(shù)后6個月內(nèi)的缺血事件以及出血事件發(fā)生情況：PCI術(shù)后6個月內(nèi)，觀察組的缺血事件以及出血時間發(fā)生率均低于對照組（χ2=4.493△，P=0.034），詳見表3，4。

表3 兩組術(shù)后6個月內(nèi)的缺血事件發(fā)生情況 [n（%）]

表4 兩組術(shù)后6個月內(nèi)的出血事件發(fā)生情況 [n（%）]

3 討論

人體冠狀動脈內(nèi)的粥樣斑塊破裂之后，斑塊之下的多種炎性因子釋放入血成為促凝血反應(yīng)因子，導(dǎo)致血小板被快速激活，之后繼發(fā)性的激活血小板膜表面蛋白等，誘發(fā)血小板凝集過程，致使血栓發(fā)生以及急性冠脈綜合征的出現(xiàn)。從病理變化的機制可知，在急性冠脈綜合征的發(fā)病過程中，血小板聚集以及黏附等扮演了極為關(guān)鍵的角色。所以在該類患者接受PCI手術(shù)治療前后，均需要給予抗血小板藥物。在傳統(tǒng)上一般常規(guī)給予阿司匹林，阿司匹林也是急性冠脈綜合征治療過程中的首選藥物，在施行PCI治療前常給予負(fù)荷劑量的阿司匹林完成抗血小板處置。但是該種給藥方法的效果尚無法令人滿意，而且會誘發(fā)消化道出血等問題。

本研究中2組的差異在氯吡格雷和替格瑞洛的使用。氯吡格雷也是目前臨床工作中運用范圍較廣的抗血小板藥物，該種藥物同阿司匹林較為類似，均可以改善患者心血管不良事件的風(fēng)險，但是氯吡格雷的起效速度慢，進入人體后要先將肝臟代謝酶P450酶激活，之后才可發(fā)揮藥效。且氯吡格雷同血小板受體的結(jié)合為不可逆的，這使PCI治療后患者的血小板功能恢復(fù)較慢，間接提升術(shù)后血栓的發(fā)病風(fēng)險。替格瑞洛為新型的口服抗血小板藥物，該藥物無需經(jīng)過肝臟代謝，可直接同P2Y12受體作用，快速而有效的抑制血小板聚集過程，而且藥物同受體的結(jié)合為可逆性，使用藥后的出血風(fēng)險降低。PCI術(shù)之后發(fā)生再次狹窄的原因較為復(fù)雜。再狹窄可認(rèn)為是人體的血管出現(xiàn)損傷后所發(fā)生的修復(fù)過程，主要的病理改變機制是發(fā)生擴張動脈節(jié)段管腔內(nèi)出現(xiàn)炎性反應(yīng)、血管內(nèi)皮損傷和功能紊亂等誘發(fā)血管平滑肌細(xì)胞增殖和內(nèi)膜遷移等，最終結(jié)果為血管內(nèi)膜增生以及細(xì)胞外基質(zhì)的合成量上升，血管管壁的彈性降低，血栓形成和機化改變。目前的研究結(jié)果顯示，炎性反應(yīng)無論在冠心病還是其他類型的粥樣動脈硬化性疾病中均扮演著較為關(guān)鍵的角色，且持續(xù)介入治療過程前后的炎性反應(yīng)也是術(shù)后血管出現(xiàn)再狹窄的一個主要誘因以及促進因素[7-8]。可以肯定的是，PCI治療后再狹窄現(xiàn)象的出現(xiàn)與術(shù)后炎性反應(yīng)強度之間具有一定的關(guān)聯(lián)。手術(shù)本身就是一個很強的炎性反應(yīng)誘導(dǎo)因素，在手術(shù)的操作過程中，根本無法避免術(shù)中血管內(nèi)皮的損傷，術(shù)后所植入的支架也會對血管壁形成持續(xù)的刺激，這會導(dǎo)致血小板、中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞以及T淋巴細(xì)胞等的激活，另外刺激多種炎性因子的合成以及分泌，促進炎性反應(yīng)的出現(xiàn)和進展。同時也會使血管平滑肌細(xì)胞增殖與遷移，細(xì)胞外基質(zhì)的累積，誘發(fā)血管重構(gòu)等。若該種炎性反應(yīng)的強度過大或持續(xù)時間過長，則會成為再狹窄發(fā)生的直接原因。多種炎性因子合成與釋放，直接促進介入治療之后炎性細(xì)胞的浸潤過程，血管內(nèi)皮的增殖等。

觀察組在術(shù)后的炎性反應(yīng)指標(biāo)均低于對照組，其中CRP對于炎性反應(yīng)的敏感度較高，IL-6可以促進炎性細(xì)胞和血小板的聚集以及粘附，促進血栓的形成，導(dǎo)致再狹窄的風(fēng)險增高。其他的炎性指標(biāo)在細(xì)胞死亡以及人體內(nèi)炎性反應(yīng)過程中也具有重要的調(diào)節(jié)功效。觀察組患者在術(shù)后28d的體內(nèi)炎性反應(yīng)程度更低，由于P2Y12受體不僅存在于炎性細(xì)胞表面，同時還存在于中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等，所以替格瑞洛具有相對更強的抗炎功效。替格瑞洛具有抗炎以及抗血小板凝集的雙重功效，而兩種功效又可以相互促進，改善PCI患者的術(shù)后，并且替格瑞洛的見效速度更快，在總體效果尚優(yōu)于氯吡格雷。在術(shù)后6個月的出血以及缺血事件方面觀察組的比例更低，這可能同替格瑞洛的抗血小板效果具有可逆性相關(guān)，不會導(dǎo)致受體的構(gòu)象出現(xiàn)永久性的改變，使術(shù)后出血以及缺血的風(fēng)險均降低。

綜上所述，對于成功接收PCI手術(shù)治療的急性冠脈綜合征患者，在常規(guī)給予治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合使用替格瑞洛或氯吡格雷均可起到良好的效果，但是替格瑞洛可獲得更好的抗血小板聚集以及抗炎性反應(yīng)功效，降低再狹窄以及各類心血管不良事件的發(fā)生率。