阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療對(duì)短暫性腦缺血發(fā)作患者腦血流動(dòng)力學(xué)及細(xì)胞因子的影響

魏莉莎

（信陽職業(yè)技術(shù)學(xué)院附屬醫(yī)院，河南 信陽 464000）

短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）表現(xiàn)為一過性的癱瘓、感覺障礙、失語等腦功能障礙癥狀，多數(shù)可在1h內(nèi)緩解，緩解后不留下神經(jīng)功能缺損癥狀，但易反復(fù)發(fā)作[1]。TIA發(fā)生后，繼發(fā)缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，若未在短時(shí)間內(nèi)得到有效救治，可帶來嚴(yán)重后果?？寡“迨侵委烼IA的主要手段之一，其中阿司匹林與氯吡格雷是臨床應(yīng)用最廣泛的兩種抗血小板藥物，兩種藥物聯(lián)用的有效性與安全性是許多醫(yī)師頗為關(guān)注的問題。本研究將阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)合應(yīng)用于TIA的治療，并觀察其對(duì)腦血流動(dòng)力學(xué)、血清細(xì)胞因子的影響，探索其作用機(jī)制，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料：納入我院2017年3月至2019年3月收治的140例TIA患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組與對(duì)照組，每組70例。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合全國第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議制定的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；頭顱MRI或CT顯示無占位、出血或責(zé)任梗死灶；表現(xiàn)出至少1次短暫、可逆的局部腦缺血癥狀；對(duì)本研究知情同意且自愿配合。排除標(biāo)準(zhǔn)：有既往急性腦血管病病史；患有惡性腫瘤；合并嚴(yán)重的肝腎功能不全、凝血功能異常；近期有嚴(yán)重消化道潰瘍；妊娠期、哺乳期女性。病情危險(xiǎn)程度采用ABCD2評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估。兩組患者基線臨床資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

1.2 治療方法：所有患者完善相關(guān)檢查后，予以吸氧、降壓、調(diào)脂、營養(yǎng)支持等對(duì)癥治療。在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組患者予以阿司匹林100mg/次，1次/d晚上服用，連續(xù)用藥2周。觀察組患者在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加服氯吡格雷75mg/次，1次/d，連續(xù)用藥2周。

1.3 觀察指標(biāo)：比較兩組患者臨床療效，治療前、治療2周后大腦中動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，血清細(xì)胞因子，及治療期間出血事件發(fā)生情況。①療效評(píng)估：顯效：1d內(nèi)病情發(fā)作得以控制，14d內(nèi)未再次發(fā)作；有效：1～7d內(nèi)病情得以控制，14d內(nèi)未再次發(fā)作；無效：病情反復(fù)發(fā)作，或進(jìn)展為腦梗死，總有效率=（顯效例數(shù)+有效率）/總例數(shù)×100%[3]；②腦血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)：采用經(jīng)顱彩色多普勒超聲測(cè)定大腦中動(dòng)脈峰流速、平均流速、峰流速差值、流速差值；③血清細(xì)胞因子：采集空腹外周靜脈血5mL，離心分離血清后，采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清腫瘤壞死因子（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）水平，免疫比濁法檢測(cè)血清中超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平；④出血事件：包括腦出血、皮膚黏膜出血、牙齦出血、消化道出血等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法；運(yùn)用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS17.0分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以百分率表示，采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較：治療2周后，觀察組總有效率高于對(duì)照組（P<0.05），詳見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較 [n（%）]

2.2 兩組大腦中動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)比較：治療2周后，兩組峰流速、平均流速均較治療前升高，且觀察組高于對(duì)照組，峰流速差值、流速差值均較治療前降低，且觀察組低于對(duì)照組（P<0.05），詳見表2。

表2 兩組患者大腦中動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)比較（±s）

表2 兩組患者大腦中動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)比較（±s）

組別 時(shí)間 峰流速 平均流速 峰流速差值 流速差值觀察組 治療前 56.54±3.69 33.14±2.39 28.91±3.22 19.12±3.37治療2周后 69.93±4.47 42.37±3.02 12.70±2.09 11.69±2.26 t 27.458 28.549 51.082 22.083 P 0.000 0.000 0.000 0.000對(duì)照組 治療前 56.52±3.21 33.32±3.36 28.87±3.20 19.18±3.47治療2周后 65.46±4.42 40.18±2.67 15.81±4.12 14.73±3.31 t 19.606 19.036 29.855 10.983 P 0.000 0.000 0.000 0.000 t組間 5.949 5.545 5.632 6.346 P組間 0.000 0.000 0.000 0.000

2.3 兩組血清細(xì)胞因子水平比較：治療2周后，兩組血清hs-CRP、IL-6、TNF-α、TGF-β1水平均較治療前降低，且觀察組低于對(duì)照組（P<0.05），詳見表3。

表3 兩組患者血清細(xì)胞因子水平比較（±s）

表3 兩組患者血清細(xì)胞因子水平比較（±s）

組別 時(shí)間 hs-CRP（umol/L） IL-6（pg/mL） TNF-α（ug/L） TGF-β1（ug/L）觀察組 治療前 7.85±1.74 193.83±25.37 70.83±8.34 56.45±9.81治療2周后 4.21±1.53 137.92±26.83 25.75±6.73 42.51±3.22 t 18.627 15.041 14.524 17.902 P 0.000 0.000 0.000 0.000對(duì)照組 治療前 7.74±1.52 196.75±27.47 68.47±9.33 55.96±10.25治療2周后 5.53±1.58 149.65±29.93 33.54±7.85 50.02±3.62 t 11.929 13.731 34.022 7.166 P 0.000 0.000 0.000 0.000 t組間 5.021 2.442 6.303 12.969 P組間 0.000 0.016 0.000 0.000

2.4 兩組血液流變學(xué)狀態(tài)比較：治療期間，兩組均未出現(xiàn)腦出血等嚴(yán)重出血事件，觀察組出現(xiàn)皮膚黏膜出血2例、牙齦出血3例、消化道出血1例，總發(fā)生率為8.57%；對(duì)照組出現(xiàn)皮膚黏膜出血2例，牙齦出血2例，總發(fā)生率為5.71%。兩組出血事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.431，P=0.512）。

3 討論

TIA通常發(fā)病急驟，若不及時(shí)予以有效治療，有很大概率發(fā)展為腦梗死。TIA的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，目前有炎癥、微栓子、腦血管痙攣等學(xué)說。根據(jù)微栓子學(xué)說，動(dòng)脈粥樣硬化可造成血流動(dòng)力學(xué)改變及微血管栓塞，進(jìn)而造成局部腦組織缺血。

腦血管損傷伴隨血管內(nèi)皮屏障受損，血小板與暴露的膠原相互作用，血小板聚集、黏附在受損的內(nèi)膜上，血管收縮活性物質(zhì)大量合成、分泌，促進(jìn)血小板的再生、血管收縮及血栓形成[4]。因此，動(dòng)脈粥樣硬化患者發(fā)生TIA的過程中，血小板聚集發(fā)揮關(guān)鍵作用?？寡“逯委熞殉蔀楣J(rèn)的治療、預(yù)防缺血性腦血管疾病的基礎(chǔ)，且被證實(shí)可降低急性心腦血管疾病的發(fā)生率及死亡率。本研究結(jié)果顯示，采用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療的觀察組患者較單用阿司匹林治療的對(duì)照組患者治療總有效率更高，峰流速、平均流速較對(duì)照組升高更為顯著，且峰流速差值、流速差值較對(duì)照組下降更為顯著，與郭榮云[5]的文獻(xiàn)研究一致，提示阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷雙抗治療可增強(qiáng)療效，改善大腦中動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)。阿司匹林為應(yīng)用較廣泛的抗血小板藥物，是一種血小板環(huán)氧化酶抑制劑，可對(duì)環(huán)氧化酶形成永久性的破壞，抑制血小板聚集激活物質(zhì)的合成，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)抗血栓、改善微循環(huán)的作用。然而臨床應(yīng)用中顯示，阿司匹林對(duì)部分患者療效不理想，可能原因是存在阿司匹林抵抗[6]。針對(duì)出現(xiàn)阿司匹林抵抗的原因，目前有如下解釋：受體基因多態(tài)性的影響；療程、劑量不足，未規(guī)律用藥；炎癥感染刺激使新生血小板增加，血小板對(duì)激活劑敏感性降低。氯吡格雷是一種非競爭性腺苷二磷酸（ADP）P2Y12受體拮抗劑，可與血小板P2Y12受體特異性結(jié)合，且這種結(jié)合是不可逆的，因此可抑制血小板聚集，較少血栓形成。

研究表明，炎癥反應(yīng)與缺血性腦血管疾病的發(fā)生、病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)，相關(guān)炎癥因子被認(rèn)為是TIA等缺血性腦血管疾病不良預(yù)后的主要影響因素。TIA患者體內(nèi)炎癥因子水平異常變化可能造成血管內(nèi)皮功能損傷，影響腦血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)，使病情加劇。hs-CRP、IL-6、TNF-α為炎癥因子典型代表，TIA患者體內(nèi)可檢測(cè)到血清中上述炎癥因子水平升高。TGF-β1為多功能細(xì)胞因子，多種細(xì)胞類型均可合成、表達(dá)相應(yīng)受體，但在腦神經(jīng)細(xì)胞缺血、缺氧時(shí)表達(dá)異常升高，并大量轉(zhuǎn)移至炎癥部位，故血清中TGF-β1水平可反映腦組織缺血缺氧程度及腦血流狀況。本研究觀察兩組患者血清上述細(xì)胞因子水平變化顯示，兩組血清hs-CRP、IL-6、TNFα、TGF-β1水平均較治療前降低，且觀察組低于對(duì)照組，提示氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林可更有效緩解炎癥反應(yīng)，這也是其改善療效的可能作用機(jī)制之一。氯吡格雷用藥后經(jīng)小腸吸收，半衰期約6h，連續(xù)用藥3~5d后血藥濃度趨于穩(wěn)定，且活性存在劑量依賴性，長期規(guī)律用藥則體內(nèi)無抗血小板活性化合物經(jīng)肝臟代謝，形成不影響血小板聚集功能的羧酸鹽衍生物。觀察患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)現(xiàn)，兩組均未出現(xiàn)腦出血等嚴(yán)重出血事件，皮膚黏膜出血、牙齦出血、消化道出血等出血事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明兩藥聯(lián)合不會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，實(shí)施氯吡格雷與阿司匹林聯(lián)合治療TIA，可改善腦部血流，緩解炎癥損傷，改善患者預(yù)后，同時(shí)不會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)，安全性較高。