炎癥因子及氧化應(yīng)激指標在肝移植術(shù)后肺部感染預(yù)后預(yù)測中的價值

鄒仁海，謝艷玲，田二云

(1.北京裕和中西醫(yī)結(jié)合康復(fù)醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，北京 100143；解放軍總醫(yī)院第三醫(yī)學(xué)中心，2.重癥醫(yī)學(xué)科；3.器官移植科，北京 100039)

肝移植是目前學(xué)術(shù)界公認的針對終末期肝病的有效治療手段，術(shù)后患者5年生存率可高達80%[1]。隨著肝膽外科手術(shù)技術(shù)的不斷進步，肝移植手術(shù)在臨床開展越來越廣泛。術(shù)后并發(fā)癥是影響肝移植手術(shù)效果的主要因素，對異體肝臟移植術(shù)患者，術(shù)后需要長期應(yīng)用免疫抑制劑消除免疫排斥反應(yīng)，故術(shù)后感染風(fēng)險明顯升高，導(dǎo)致了患者術(shù)后遠期預(yù)后不盡人意[2]。在肝移植術(shù)后感染中，最常見的是肺部感染，也是導(dǎo)致肝移植手術(shù)失敗或患者術(shù)后死亡的主要原因[3]，感染初期對患者的預(yù)后進行有效的預(yù)測，對及時、合理制訂臨床決策具有重要意義。近年來，學(xué)術(shù)界針對多種血清生物學(xué)標志物在肝移植術(shù)后肺部感染預(yù)后預(yù)測中的作用進行了評價，但研究結(jié)果分歧較大，且缺乏對比不同標志物優(yōu)劣的可靠臨床證據(jù)[4]。本研究旨在分析炎癥因子及氧化應(yīng)激指標在肝移植術(shù)后肺部感染預(yù)后預(yù)測中的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月至2020年12月北京裕和中西醫(yī)結(jié)合康復(fù)醫(yī)院103例行肝臟移植術(shù)合并術(shù)后肺部感染患者為研究對象，根據(jù)預(yù)后不同分為死亡組(n=24)和存活組(n=79)。本研究方案符合《赫爾辛基宣言》要求，患者知情同意。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。納入標準：(1)患者均因原發(fā)性肝癌、終末期肝硬化或其它終末期肝病擇期行同種異體肝臟移植術(shù)，肝移植指征依據(jù)美國肝臟疾病研究學(xué)會(AASLD)、美國移植學(xué)研究學(xué)會(ATS)共同制訂的《成人肝移植評估指南》[5]；(2)患者Child-Pugh評分為6～12分，美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(ASA)分級為Ⅱ～Ⅳ級；(3)臨床資料完整；(4)手術(shù)治療均成功，術(shù)后入住重癥監(jiān)護病房(ICU)觀察治療，ICU治療中常規(guī)給予機械通氣、抗菌藥物預(yù)防感染、免疫抑制劑抗排斥及相關(guān)對癥支持治療；(5)于術(shù)后30 d內(nèi)發(fā)生肺部感染，符合國家衛(wèi)健委制訂的《醫(yī)院感染診斷標準(試行)》中的術(shù)后肺部感染診斷標準[6]，于確診感染后在本院住院治療直至康復(fù)出院或死亡。排除標準：(1)術(shù)前確診合并慢性肺部疾病或發(fā)育畸形、肝臟外其它重要器官功能衰竭、意識障礙；(2)術(shù)前確診存在肺部或全身性活動性感染的患者；(3)術(shù)前因消化道出血等原因大量輸血的患者；(4)術(shù)中出現(xiàn)嚴重心律失常、血流動力學(xué)指標劇烈波動、大出血等明顯應(yīng)激反應(yīng)的患者。

表1 兩組患一般資料比較

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 通過查閱住院病案對兩組患者的年齡、性別構(gòu)成、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、基礎(chǔ)疾病、原發(fā)疾病、慢性肝炎病毒感染情況、Child-Pugh評分、術(shù)前血紅蛋白(HGB)水平、手術(shù)時間、術(shù)中失血量等，其中，基礎(chǔ)疾病包括糖尿病、高血壓、冠心病、慢性腎病。

1.2.2 血清炎癥因子及氧化應(yīng)激指標檢測 所有患者出現(xiàn)發(fā)熱癥狀24 h內(nèi)采集外周靜脈血樣本，采用7600型全自動血液生化分析儀(日本日立公司)檢測血清降鈣素原(PCT)、C反應(yīng)蛋白(CRP)水平，檢測試劑盒為儀器配套試劑盒；酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)法檢測血清白細胞介素-6(IL-6)、IL-10、腫瘤壞死因子TNF-α水平，ELISA試驗盒購自美國R&D system公司；NanoDropOne超微量分光光度計(賽默飛世爾科技中國有限公司)檢測血清超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)水平，檢測試劑盒為儀器配套試劑盒。

1.3 觀察指標

(1)血清炎癥因子及氧化應(yīng)激因子水平；(2)血清炎癥因子及氧化應(yīng)激指標對肝移植術(shù)后肺部感染預(yù)后的預(yù)測價值。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組患者血清炎癥因子及氧化應(yīng)激指標比較

死亡組患者血清PCT、IL-6、TNF-α、MDA水平高于存活組(P<0.05)；血清IL-10、SOD水平低于對照組(P<0.05)。兩組患者血清CRP水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者血清炎癥因子及氧化應(yīng)激指標比較

2.2 血清炎癥因子及氧化應(yīng)激指標對肝移植術(shù)后肺部感染預(yù)后的預(yù)測價值

ROC曲線分析顯示，血清PCT、IL-6、TNF-α、MDA、IL-10、SOD水平預(yù)測患者預(yù)后的曲線下面積(AUC)比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，其中PCT最高，TNF-α次之。在Cut-off值下，IL-6預(yù)測的靈敏度最高，PCT和SOD預(yù)測的特異度最高。見表3。

表3 血清炎癥因子及氧化應(yīng)激指標對肝移植術(shù)后肺部感染預(yù)后的預(yù)測價值

3 討論

肝移植術(shù)后肺部感染具有高發(fā)生率和高病死率的特點[7]。本研究結(jié)果顯示，肝移植術(shù)后肺部感染患者的預(yù)后與其臨床特征缺乏關(guān)聯(lián)性。近年來，研究[8-9]發(fā)現(xiàn)，術(shù)前免疫功能、術(shù)中輸血量、手術(shù)時間、重癥監(jiān)護室住院時間、術(shù)后留置鼻胃管時間、術(shù)后呼吸通氣時間、術(shù)后凝血功能、術(shù)后急性排斥等多種因素均可對患者的術(shù)后肺部感染風(fēng)險產(chǎn)生影響，但并未得出這些臨床特征與患者預(yù)后存在獨立相關(guān)性的結(jié)論。從臨床實踐分析，術(shù)后肺部感染患者的預(yù)后主要與其抗感染治療效果有關(guān)，及時有效應(yīng)用敏感性抗菌藥物，徹底地殺滅病原微生物，防止繼發(fā)性炎癥反應(yīng)對靶器官的危害，將感染對機體的影響程度控制在最低，是改善患者預(yù)后的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[10]。相關(guān)研究[11]顯示，同種異體肝移植術(shù)后肺部感染的常見病原菌以鮑氏不動桿菌、銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌等革蘭陰性菌為主，臨床分離的部分菌株對多種抗菌藥物同時現(xiàn)在耐藥。而術(shù)后氣管插管時間、再次手術(shù)、持續(xù)性腎臟替代治療、他克莫司血藥濃度、術(shù)后急性腎功能衰竭等因素均會增加肝移植術(shù)后多藥耐藥菌的感染風(fēng)險，從而對患者的預(yù)后產(chǎn)生不良影響[12-13]。可見，肝移植術(shù)后肺部感染的預(yù)后相關(guān)因素與感染易感因素的差異性較大，主要受到治療因素和并發(fā)癥情況影響，臨床醫(yī)生應(yīng)從多維角度構(gòu)建針對感染患者的預(yù)后預(yù)測模型。

本研究結(jié)果顯示，在炎癥標志物中，PCT、TNF-α在預(yù)測肝移植術(shù)后肺部感染中的價值較高，主要表現(xiàn)為較高的預(yù)測特異度，而IL-6、IL-10具有預(yù)測靈敏度較高的特點，但特異度過低。PCT是在臨床上得到廣泛應(yīng)用的炎癥性標志物，可用于感染性與非感染性疾病的鑒別診斷，不僅診斷效率高于白細胞計數(shù)(WBC)、紅細胞沉降率(ESR)、IL-6、CRP等其它生物學(xué)指標，而且可有效鑒別診斷由病毒、細菌、真菌或其他非典型病原菌引起的感染。[14]。由于血清PCT水平與感染性疾病的嚴重程度密切相關(guān)，能夠靈敏地反映疾病的惡化或好轉(zhuǎn)，故臨床醫(yī)生能夠通過監(jiān)測病程中患者PCT水平的變化來指導(dǎo)抗菌藥物的合理應(yīng)用，對于感染性疾病的預(yù)后預(yù)測具有重要的意義[15]。近年來，研究[16-17]顯示，不論是醫(yī)院感染還是社區(qū)獲得性感染患者，相同基線PCT水平患者的治療有效率基本相近，隨著基線PCT水平的升高，其治療有效率逐漸降低。在針對心臟、肝臟等重要器官的手術(shù)治療中，血清PCT水平均可用于輔助預(yù)測術(shù)后肺部感染患者的預(yù)后；在肝、腎等重要器官移植術(shù)后肺部感染中，患者血清PCT水平也與病情嚴重程度有相關(guān)性，可用于預(yù)測患者的預(yù)后，與本研究結(jié)果一致。但是，當(dāng)感染患者合并有嚴重創(chuàng)傷、燒傷、中暑等疾病時，會影響PCT水平評價感染程度的靈敏度[18]，同時非典型病原菌感染也會影響PCT的預(yù)測效率，本研究也得出了類似的結(jié)論。TNF-α是由單核巨噬細胞產(chǎn)生的細胞炎癥因子，能夠參與炎癥反應(yīng)、免疫調(diào)節(jié)、組織修復(fù)等生物學(xué)過程，在抵御微生物侵襲的過程中發(fā)揮著重要的作用。機體內(nèi)低水平TNF-α能夠發(fā)揮抵抗感染的作用，但TNF-α過表達則會破壞機體的免疫平衡和炎癥風(fēng)暴，最終形成病理損傷[19]。在感染導(dǎo)致炎癥損害中，TNF-α能夠與IL-6、IL-12、IL-17、IL-22、IL-23等炎癥因子協(xié)同作用，共同介導(dǎo)發(fā)熱反應(yīng)和針對靶器官的炎癥損害[20]。近年來研究[21]結(jié)果顯示，在肝移植術(shù)后并發(fā)肺部感染的診斷和病情評價中，TNF-α與PCT的AUC、靈敏度、特異度基本相當(dāng)，均優(yōu)于CRP；在術(shù)后肺部感染患者中，血清TNF-α水平也與其病情和預(yù)后具有相關(guān)性，與本研究結(jié)果一致，機制可能是外周血TNF-α水平的升高可能提示了患者機體輔助T細胞平衡由Th1向Th2偏移，并提示著術(shù)后缺血再灌注損傷的加劇，從而反映了患者的預(yù)后情況。

本研究還顯示，氧化應(yīng)激指標對預(yù)測患者預(yù)后也具有一定的價值，特別是SOD具有較高的特異度。在肺部感染的病理過程中，機體氧化應(yīng)激過程產(chǎn)生的血清自由基一方面能夠輔助殺滅病原菌，另一方面也會對機體組織器官造成損傷，而SOD是清除體內(nèi)活性氧自由基的重要抗氧化物質(zhì)，故是機體抗炎機制中的重要環(huán)節(jié)[22]。相關(guān)研究[23-24]顯示，在肺部感染、急性支氣管炎、慢性阻塞性肺疾病、阻塞性肺炎、肺癌等肺部炎癥性疾病中，均可觀察到機體SOD的大量消耗，肺部感染患者的血清SOD水平與其肺部感染評分呈負相關(guān)，可用于評價患者的病情嚴重程度，從而預(yù)測患者的預(yù)后，機制可能是病原微生物侵入氣道后黏附于氣道上皮細胞，從而產(chǎn)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，而血清氧化應(yīng)激指標水平反映了肺部組織的損害程度，從而能夠反映患者的預(yù)后情況。但是，值得提出的是，本研究結(jié)果中報道的氧化應(yīng)激指標在預(yù)測患者預(yù)后方面的效率偏低，在單獨應(yīng)用時均無法滿足臨床需求，故應(yīng)與其它指標聯(lián)合檢測以提高預(yù)測效率。

綜上所述，不同預(yù)后情況的肝移植術(shù)后肺部感染患者，在病程初期的血清炎癥因子和氧化應(yīng)激指標存在差異，臨床醫(yī)生可酌情綜合應(yīng)用輔助預(yù)后預(yù)測，并給予及時干預(yù)改善預(yù)后。