腦血疏口服液對(duì)腦室出血患者CRP、Hcy、LpPLA2水平、氧化應(yīng)激及腦微循環(huán)的影響

張向前，孫文棟，馬新蕾，張磊，佟建洲

(保定市第一中心醫(yī)院西院神經(jīng)外二科，河北 保定 071000)

腦出血是一種非外傷性腦實(shí)質(zhì)內(nèi)血管破裂引起出血的神經(jīng)內(nèi)科常見疾病，目前嚴(yán)重威脅人類健康的三大疾病之一，其中腦室出血是較嚴(yán)重類型，具有較高的致殘率、致死率[1]。腦室出血發(fā)病原因較多，與高血壓合并小動(dòng)脈硬化、糖尿病、高血脂、吸煙等均息息相關(guān)，患者出血后血壓明顯升高，臨床癥狀可在數(shù)小時(shí)乃至數(shù)分鐘達(dá)到高峰，過程中產(chǎn)生大量有毒物質(zhì)，誘導(dǎo)機(jī)體炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)、微循環(huán)及血流動(dòng)力學(xué)突變，嚴(yán)重危害生命健康[2-3]。目前，臨床治療腦室出血多行腦室外引流術(shù)以調(diào)控顱內(nèi)高壓、解除腦水腫現(xiàn)象，但由于血塊易阻塞引流管，引流不暢較常見，因此腦室外引流術(shù)對(duì)腦室內(nèi)積血的清除效果有限。目前，腦血疏口服液被廣泛應(yīng)用于外傷性腦出血的臨床治療，其作為一種具有益氣、活血、化瘀的中成藥，可增加腦血流量、促進(jìn)腦內(nèi)血腫吸收、減去血腫所引發(fā)的神經(jīng)功能損害、減輕炎癥反應(yīng)、降低血腦屏障的通透性[4-5]。本研究擬探討腦血疏口服液對(duì)腦室出血患者炎癥因子水平、氧化應(yīng)激及腦微循環(huán)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年2月至2021年2月保定市第一中心醫(yī)院收治的80例腦室出血患者為研究對(duì)象，按照治療方式不同分為腦血疏組和對(duì)照組，每組各40例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)制定的關(guān)于腦室出血的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；(2)經(jīng)顱腦CT或MRI檢查確診為腦室出血；(3)經(jīng)顱腦CT檢查證實(shí)患者血腫量分為為15～60 mL；(4)非外傷性因素所致，且病程在48 h以內(nèi)；(5)意識(shí)水平均在昏迷程度以下；(6)患者及家屬均知情同意參與本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)外傷、動(dòng)脈炎、腦腫瘤、心源性及血液病等導(dǎo)致的腦出血患者；(2)大面積腦梗死后出血者；(3)嚴(yán)重凝血功能障礙患者；(4)月經(jīng)期患者；(5)合并嚴(yán)重心肝腎功能不全、急慢性感染者；(6)嚴(yán)重意識(shí)障礙、精神異常者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)進(jìn)行。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 方法

兩組患者入院后均給予腦出血后常規(guī)治療，包括脫水降顱壓、止血抗感染、營養(yǎng)神經(jīng)、防止并發(fā)癥及對(duì)癥支持治療等。腦血疏組患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予鼻飼或口服腦血疏口服液(山東沃華醫(yī)藥科技股份有限公司)，每次10 mL，每日3次。兩組患者均連續(xù)治療4周。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)神經(jīng)功能：分別于治療前后采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(national institutes of health stroke scale，NIHSS)[7]、中國腦卒中臨床神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分量表(China stroke scale，CSS)評(píng)價(jià)兩組患者神經(jīng)功能[8]。NIHSS量表包括意識(shí)水平、意識(shí)水平提問、指令、凝視、視野、面癱、上下肢運(yùn)動(dòng)、共濟(jì)失調(diào)、末端運(yùn)動(dòng)功能等15個(gè)項(xiàng)目，評(píng)分越低表示患者神經(jīng)功能恢復(fù)越好。CSS量表包括意識(shí)、水平凝視功能、面肌、語言、上肢肌力、手肌力、下肢肌力、步行能力8個(gè)項(xiàng)目，評(píng)分0～45分，分?jǐn)?shù)越低患者神經(jīng)功能恢復(fù)越好。(2)檢測(cè)炎癥因子和氧化應(yīng)激指標(biāo)：收集兩組患者治療前后晨起空腹靜脈血，室溫靜置30 min，3 000 rpm離心10 min，取血清于-20 ℃保存待檢。血清常溫解凍后，采用酶聯(lián)免疫吸附法(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)檢測(cè)兩組患者C反應(yīng)蛋白(CRP)、同型半胱氨酸(Hcy)、脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(lipoprotein-associated phospholipase A2，LpPLA2)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、丙二醛(malondialdehyde，MDA)、過氧化氫酶(catalase，CAT)水平，CRP試劑盒、Hcy試劑盒、LpPLA2試劑盒、SOD試劑盒、MDA試劑盒、CAT試劑盒均購于上海酶研生物科技有限公司。方法步驟嚴(yán)格按說明書操作，試劑液稀釋后，每孔中均加入50 μL緩沖液及標(biāo)準(zhǔn)品、樣本及對(duì)照品，37 ℃孵育150 min，吸棄以后再次洗板，用洗滌液注滿各孔靜置后甩干。完成后加入酶標(biāo)抗體，封板后輕輕震蕩，于室溫下培養(yǎng)45 min，去除液體后加入100 μL 3,3′,5,5′-四甲基聯(lián)苯胺(3,3′,5,5′-tetramethylbenzidine，TMB)顯色，于避光環(huán)境下培養(yǎng)20 min，每孔加終止液50 μL，用酶標(biāo)儀測(cè)定490 nm處各孔吸光值(absorbance，A)。(3)腦微循環(huán)指標(biāo)：收集兩組患者治療前后血液，采用全自動(dòng)凝血分析儀檢測(cè)兩組患者血小板計(jì)數(shù)(platelet count，PLT)、纖維蛋白原(Fibrinogen，F(xiàn)ib)、血小板聚集率(platelet aggregation rate，PAG)水平。(4)臨床療效：根據(jù)NIHSS評(píng)分評(píng)價(jià)兩組患者治療后臨床療效，病殘程度0級(jí)，NIHSS評(píng)分減少91%～100%為基本痊愈；病殘程度1～3級(jí)，NIHSS評(píng)分減少46%～90%為顯效；NIHSS評(píng)分減少18%～45%為有效；NIHSS評(píng)分<18%為無變化；NIHSS評(píng)分增加>18%為惡化?？傆行?(基本痊愈+顯效+有效)/總例數(shù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后神經(jīng)功能NIHSS評(píng)分、CSS評(píng)分比較

治療前，兩組患者NIHSS評(píng)分、CSS評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組NIHSS評(píng)分、CSS評(píng)分均較治療前降低(P<0.05)，且腦血疏組低于對(duì)照組(P<0.01)。見表2。

表2 兩組患者治療前后神經(jīng)功能NIHSS評(píng)分、CSS評(píng)分比較分)

2.2 兩組患者治療前后血清CRP、Hcy、LpPLA2水平比較

治療前，兩組患者血清CRP、Hcy、LpPLA2水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組血清CRP、Hcy、LpPLA2水平均較治療前降低(P<0.05)，且腦血疏組低于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后血清CRP、Hcy、LpPLA2水平比較

2.3 兩組患者治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)SOD、MDA、CAT水平比較

治療前，兩組患者血清SOD、MDA、CAT水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組血清SOD、CAT水平均較治療前升高、MDA較治療前降低(P<0.05)，且腦血疏組對(duì)上述指標(biāo)的改善效果優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)SOD、MDA、CAT水平比較

2.4 兩組患者治療前后腦微循環(huán)指標(biāo)PLT、Fib、PAG水平比較

治療前，兩組患者血清PLT、Fib、PAG水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組血清PLT、Fib、PAG水平均較治療前降低(P<0.05)，且腦血疏組低于對(duì)照組(P<0.05)。見表5。

表5 兩組治療前后腦微循環(huán)指標(biāo)PLT、Fib、PAG水平比較

2.5 兩組患者治療后臨床療效比較

腦血疏組臨床總有效率為92.50%(基本痊愈12例、顯效19例、有效6例、無變化3例)，高于對(duì)照組的77.50%(基本痊愈8例、顯效15例、有效7例、無變化8例、惡化2例)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.501，P=0.034)。

3 討論

腦室出血發(fā)病急、進(jìn)展快，急性期病死率高達(dá)40%，且臨床治療預(yù)后欠佳。隨著人口老齡化的加快，其發(fā)病率逐年升高，嚴(yán)重威脅患者身心健康，因此尋找合適的臨床治療尤為重要。腦血疏口服液是以黃芪、牛膝、石菖蒲、水蛭、川芎為主要成分的中藥制劑，其中黃芪具有破血逐瘀、益氣健脾之功效；牛膝具有清熱涼血、豁痰開竅的功能；水蛭具有破血通經(jīng)，逐瘀消癥的功效；石菖蒲具有推陳致新、芳香開竅的功能；川芎具有活血行氣、祛風(fēng)止痛的功效，諸藥合用起到活血化瘀、益氣通經(jīng)、祛瘀生新的功效[9]。目前大量臨床應(yīng)用和實(shí)驗(yàn)研究[10-11]表明，腦血疏口服液對(duì)腦出血后腦損傷有保護(hù)作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究[11]顯示，給予腦出血大鼠腦血疏口服液可抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡，改善功能缺失及繼發(fā)性腦損害。本研究結(jié)果顯示，腦血疏組患者NIHSS評(píng)分、CSS評(píng)分均較對(duì)照組降低，且腦血疏組患者治療后臨床總有效率高于對(duì)照組，由此可見在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合腦血疏口服液可明顯改善腦室出血患者神經(jīng)功能缺損癥狀，提高臨床治愈率。在腦室出血后給予患者腦血疏口服液治療，一方面可以起到抗凝和擴(kuò)血管藥物的作用，改善神經(jīng)元的血供；另一當(dāng)面可減輕炎癥反應(yīng)和抗自由基損傷，改善腦微循環(huán)障礙，利于神經(jīng)細(xì)胞及其功能恢復(fù)。

腦室出血后血腫周圍血流量的減少對(duì)神經(jīng)功能和預(yù)后有很大影響[12]。腦室出血后血凝塊和受損腦組織可釋放炎癥因子，進(jìn)一步加重腦水腫的形成。既往研究[13-15]發(fā)現(xiàn)，腦血疏口服液可通過降低腦卒中、急性腦出血和腦梗死患者白細(xì)胞介素-6等炎癥因子表達(dá)下調(diào)炎性反應(yīng)，改善血管內(nèi)皮功能，降低血液黏度，，提高抗氧化物水平、降低氧化物含量，減輕腦組織的氧化應(yīng)激反應(yīng)，進(jìn)而促進(jìn)體內(nèi)微循環(huán)功能和神經(jīng)功能的恢復(fù)。CRP是重要的炎癥反應(yīng)標(biāo)志物，可在腦出血發(fā)生后刺激肝臟合成高敏CRP，加重機(jī)體內(nèi)炎癥反應(yīng)。Hcy被認(rèn)為是腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其水平升高可使動(dòng)脈損傷持續(xù)加重，并促進(jìn)血小板聚集，加速各種炎癥與斑塊的形成[16]。LpPLA2系血管特異性炎癥指標(biāo)，可參與氧化低密度脂蛋白的代謝，代謝產(chǎn)物可導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成，其對(duì)于缺血性心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)已成為共識(shí)[17-18]。腦出血發(fā)生后機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)程度較強(qiáng)，SOD、CAT作為機(jī)體本身存在的抗氧化物質(zhì)，是生物體內(nèi)清除自由基的首要物質(zhì)。MDA是脂質(zhì)過氧化代謝的主要終產(chǎn)物之一，具有細(xì)胞毒性，其含量增高可反應(yīng)機(jī)體內(nèi)自由基對(duì)脂質(zhì)過氧化物的速度與強(qiáng)度[19]。本研究發(fā)現(xiàn)，腦血疏組CRP、Hcy、LpPLA2、MDA水平低于對(duì)照組，SOD、CAT水平高于對(duì)照組，提示腦血疏口服液可減輕腦室出血患者炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激反應(yīng)，相關(guān)作用機(jī)制可能為腦血疏口服液中黃芪含有黃芪皂苷、多種氨基酸和微量元素，可通過抑制局部炎細(xì)胞浸潤及減少炎性介質(zhì)釋放，減輕腦缺血灶周圍炎癥反應(yīng)及水腫；還可通過抑制缺血區(qū)腦細(xì)胞的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，對(duì)抗氧自由基損害，進(jìn)而減輕腦細(xì)胞損害，加速神經(jīng)功能恢復(fù)。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)腦血疏組腦微循環(huán)指標(biāo)PLT、Fib、PAG低于對(duì)照組，證實(shí)了腦血疏口服液可有效改善腦室出血患者腦微循環(huán)，相關(guān)作用機(jī)制可能是：腦血疏口服液中的水蛭具有抗凝、抗血栓等藥理作用，可抑制凝血酶及纖維蛋白溶酶，阻斷凝血反應(yīng)。綜上所述，腦血疏口服液治療腦室出血患者臨床效果較顯著，可明顯減輕患者炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)，促進(jìn)患者神經(jīng)功能及腦血液微循環(huán)功能的恢復(fù)。