右美托咪定平均有效劑量及95%有效劑量的測(cè)定對(duì)預(yù)防學(xué)齡前期兒童麻醉蘇醒期躁動(dòng)的意義

汪衛(wèi)兵，孫愛(ài)嬌，徐煌，余紅平，肖敬波

學(xué)齡前期兒童蘇醒期躁動(dòng)主要是指病兒在全身麻醉蘇醒期發(fā)生的意識(shí)和行為分離的精神狀況，躁動(dòng)會(huì)誘發(fā)病兒嘔吐、返流誤吸甚至氣管痙攣等嚴(yán)重并發(fā)癥。有大量研究顯示行耳鼻喉手術(shù)尤其易發(fā)生蘇醒期躁動(dòng)，其發(fā)生率為4.7%～27.3%［1-2］。右美托咪定是選擇性α2腎上腺素受體激動(dòng)劑，具有很強(qiáng)的鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、抗焦慮及減輕應(yīng)激等療效［3］。由于其高選擇性激動(dòng)藍(lán)斑α2 腎上腺素受體而有效預(yù)防蘇醒期躁動(dòng)［4］。近年來(lái)右美托咪定被廣泛地用于預(yù)防小兒蘇醒期躁動(dòng)［5-7］，但與劑量相關(guān)的副作用如低血壓、心動(dòng)過(guò)緩也會(huì)增加［8］。本研究采用Dixon序貫法測(cè)定右美托咪定用于預(yù)防學(xué)齡前期兒童術(shù)后躁動(dòng)的平均有效量（ED50）及95%有效量（ED95），為病兒的臨床麻醉提供劑量參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料經(jīng)過(guò)安慶市立醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)［醫(yī)學(xué)倫審（2019）第102 號(hào)］，所有病兒近親屬對(duì)研究方案簽署知情同意書(shū)。于2019 年8—12月，選擇美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)（ASA）Ⅰ～Ⅱ級(jí)擬在全身麻醉下行扁桃體和（或）腺樣體切除術(shù)的學(xué)齡前期病兒60 例，年齡范圍為3～7 歲，心、肺、肝、腎功能無(wú)異常，無(wú)其它先天性疾病史。

1.2 麻醉方法所有病兒入室后開(kāi)通靜脈通道，根據(jù)體質(zhì)量“4-2-1”方案，采用微量泵輸入乳酸林格式液。應(yīng)用Philips MP50 多功能監(jiān)護(hù)儀監(jiān)測(cè)心電圖（ECG）、無(wú)創(chuàng)血壓（NBP）、心率（HR）以及外周脈搏氧飽和度（SPO2）。所有病兒均采用相同的麻醉誘導(dǎo)方案：咪唑安定0.1 mg/kg，芬太尼4μg/kg，維庫(kù)溴銨0.2 mg/kg，丙泊酚1 mg/kg 靜脈注射，病兒自主呼吸消失后氣管插管行機(jī)械通氣，調(diào)整呼吸參數(shù)，維持呼氣末二氧化碳分壓（PCO2）在35～45 mmHg 之間。麻醉維持采用丙泊酚3～5 mg·kg-1·h-1聯(lián)合瑞芬太尼0.1～0.2 μg·kg-1·min-1。手術(shù)結(jié)束時(shí)停止輸注丙泊酚和瑞芬太尼，送麻醉復(fù)蘇室觀察。

1.3 右美托咪定的輸注方法第一例病兒完成氣管插管后，采用右美托咪定（揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司，批號(hào) H20183219，批次 18080631）0.6μg·kg-1·h-1持續(xù)靜脈輸注，直到手術(shù)結(jié)束停止輸注。根據(jù)Dixon 序貫法，若病兒發(fā)生蘇醒期躁動(dòng)，則下一例病兒采用高一級(jí)劑量，若病兒未發(fā)生蘇醒期躁動(dòng)，則下一例病兒采用低一級(jí)劑量，相鄰劑量相差

0.05μg。

1.4 觀察項(xiàng)目記錄所有病兒拔管時(shí)刻及其拔管30 min內(nèi)心率、平均動(dòng)脈壓（MAP）、東安大略省兒童醫(yī)院疼痛量表（children’s hospital eastern ontario pain scale，CHEOPS）評(píng)分及麻醉蘇醒期躁動(dòng)評(píng)分量表（pediatric anesthesia emergence delirium scale，PAED）評(píng)分的變化，并比較發(fā)生躁動(dòng)與未發(fā)生躁動(dòng)病兒的心動(dòng)過(guò)緩的發(fā)生率。學(xué)齡前期兒童心動(dòng)過(guò)緩的定義為心率每分鐘低于80次。

CHEOPS 評(píng)分：哭鬧性質(zhì)中不哭0 分，面部扭曲1 分，大聲哭鬧3 分；面部表情中放松0 分，面部扭曲1 分，痛苦面容2 分；語(yǔ)言表達(dá)中自如1 分，語(yǔ)無(wú)倫次2 分；軀干狀態(tài)中伸展1 分，屈曲2 分；手抓傷口中觸摸傷口1分，手抓傷口2分；下肢動(dòng)作中伸展1分，屈曲2 分。最高為13 分，最低為4 分，若CHEOPS 大于6分，則為鎮(zhèn)痛不全。

PAED 是目前臨床最常用的小兒蘇醒期躁動(dòng)的客觀評(píng)分方案。PAED 評(píng)分：（1）病兒與看護(hù)者有眼神接觸，（2）病兒的行為有目的性，（3）病兒對(duì)所處的環(huán)境保持警覺(jué)，（4）病兒多動(dòng)，（5）病兒傷心且無(wú)法安慰。其中，1、2 和3 項(xiàng)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)如下：4=完全沒(méi)有；3=只有一點(diǎn)；2=不少；1=很多；0=非常多。第4項(xiàng)和第5 項(xiàng)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)如下：0=完全沒(méi)有；1=只有一點(diǎn)；2=不少；3=很多；4=非常多。所有項(xiàng)目分值之和即為PAED 評(píng)分。最高為20分，最低為0分，蘇醒期躁動(dòng)在拔除氣管導(dǎo)管2 min 內(nèi)進(jìn)行評(píng)估，PAED≥12分定義為麻醉蘇醒期躁動(dòng)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 17.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以±s表示，組間比較用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用例（%）表示，組間比較用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。根據(jù)Dixon 序貫法樣本量要求，至少包含6 個(gè)“無(wú)效-有效對(duì)”，而本研究包含了9 個(gè)“無(wú)效-有效對(duì)”。ED50 采用Dixon-Massey［9］公式計(jì)算，利用Probit 回歸預(yù)測(cè)ED95 及其95%置信區(qū)間（CI）。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較在全身麻醉下行扁桃體和（或）腺樣體切除術(shù)的學(xué)齡前期病兒60 例均完成統(tǒng)計(jì)分析，其中27 例病兒發(fā)生了蘇醒期躁動(dòng)，另外33 例病兒未發(fā)生躁動(dòng)，兩組病兒的人口學(xué)特征、手術(shù)時(shí)間及拔管時(shí)間均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表1。

表1 在全身麻醉下行扁桃體和（或）腺樣體切除術(shù)的學(xué)齡前期病兒60例人口學(xué)特征、手術(shù)時(shí)間、拔管時(shí)間比較

2.2 右美托咪定預(yù)防學(xué)齡前期兒童蘇醒期躁動(dòng)的ED50 根據(jù)Dixon-Massey 公式計(jì)算，右美托咪定預(yù)防學(xué)齡前期兒童蘇醒期躁動(dòng)的ED50 為0.41μg·kg-1·h-1（95%CI：0.38～0.44），所有病兒右美托咪定的Dixon序貫劑量見(jiàn)表2。

表2 右美托咪定的序貫劑量的有效及無(wú)效例數(shù)/例

2.3 右美托咪定預(yù)防學(xué)齡前期兒童蘇醒期躁動(dòng)的ED95 利用Probit 回歸預(yù)測(cè)右美托咪定預(yù)防學(xué)齡前期兒童蘇醒期躁動(dòng)的ED95 為0.57 μg·kg-1·h-1（95%CI：0.52～0.70），右美托咪定的劑量反應(yīng)曲線見(jiàn)圖1。

圖1 右美托咪定抑制學(xué)齡前期兒童蘇醒期躁動(dòng)的劑量反應(yīng)曲線

2.4 兩組各時(shí)間點(diǎn)的MAP、HR 及CHEOPS 評(píng)分、心動(dòng)過(guò)緩發(fā)生率的比較兩組病兒在拔管0、5、10、15 min時(shí)間點(diǎn)上，躁動(dòng)組的MAP 及HR 明顯升高，而躁動(dòng)組的CHEOPS評(píng)分可延遲至拔管20 min時(shí)間點(diǎn)上。無(wú)術(shù)后躁動(dòng)組有17例病兒發(fā)生心動(dòng)過(guò)緩，而術(shù)后躁動(dòng)組僅有6例發(fā)生心動(dòng)過(guò)緩。見(jiàn)表3。

表3 兩組各時(shí)間點(diǎn)的MAP、HR及CHEOPS評(píng)分、心動(dòng)過(guò)緩發(fā)生率的比較/±s

表3 兩組各時(shí)間點(diǎn)的MAP、HR及CHEOPS評(píng)分、心動(dòng)過(guò)緩發(fā)生率的比較/±s

注：MAP 為平均動(dòng)脈壓，HR 為心率，CHEOP 為東安大略省兒童醫(yī)院疼痛量表。

項(xiàng)目MAP/mmHg 0 min 5 min 10 min 15 min 20 min 25 min 30 min HR/（次/分）0 min 5 min 10 min 15 min 20 min 25 min 30 min CHEOP評(píng)分/分0 min 5 min 10 min 15 min 20 min 25 min 30 min心動(dòng)過(guò)緩/例（%）躁動(dòng)組（n=27）78.5±7.2 79.2±6.5 77.0±4.3 75.1±6.0 68.9±4.8 66.3±7.2 69.6±6.3 123.2±8.6 116.3±9.0 129.6±7.4 115.2±6.6 101.8±7.1 102.4±4.2 96.8±5.3 9.2±2.2 10.2±2.2 8.2±1.6 7.5±1.8 9.9±1.2 3.2±1.0 4.8±1.9 6（22.2）無(wú)躁動(dòng)組（n=33）63.2±6.6 65.7±5.5 60.2±6.3 66.4±5.2 67.2±6.1 68.5±5.5 66.3±4.2 92.2±7.6 90.8±6.3 98.6±4.5 92.3±5.2 102.3±6.3 96.4±5.7 98.1±6.7 5.3±1.8 4.2±1.0 5.3±1.1 4.8±1.0 4.4±1.6 3.8±1.5 3.5±1.7 17（51.5）t（χ2）值7.22 6.68 8.13 4.82 0.06 0.13 0.08 7.31 7.98 15.02 10.39 0.03 0.07 0.10 10.66 24.54 12.26 7.93 19.35 0.08 0.15（5.39）P值0.000 0.000 0.000 0.000 0.815 0.632 0.905 0.000 0.000 0.000 0.000 0.958 0.827 0.728 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.962 0.632 0.020

3 討論

我們的研究結(jié)果顯示右美托咪定預(yù)防學(xué)齡前期兒童蘇醒期躁動(dòng)的ED50 為0.41μg·kg-1·h-1，利用Probit 回歸預(yù)測(cè)其ED95 為0.57 μg·kg-1·h-1，所有病兒并未發(fā)生鎮(zhèn)靜時(shí)間延長(zhǎng)、呼吸抑制及拔管時(shí)間延遲等并發(fā)癥，其中27 例病兒發(fā)生了蘇醒期躁動(dòng)，另外33 例病兒未發(fā)生躁動(dòng)，兩組病兒的人口學(xué)特征、手術(shù)時(shí)間及拔管時(shí)間均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

右美托咪定是高選擇性α2 腎上腺素受體激動(dòng)劑，由于其半衰期短而被廣泛地用于預(yù)防小兒蘇醒期躁動(dòng)。對(duì)于成人而言，右美托咪定無(wú)論是單次負(fù)荷量（0.25～1.0μg/kg）或是持續(xù)輸注（劑量為0.4μg·kg-1·h-1）都可有效預(yù)防蘇醒期躁動(dòng)，其低血壓、拔管時(shí)間延遲及鎮(zhèn)靜時(shí)間延長(zhǎng)等并發(fā)癥明顯增加［10-11］。所以，對(duì)于病兒預(yù)防蘇醒期躁動(dòng)，合適的右美托咪定劑量非常重要。我們提供的ED50 和ED95 能有效預(yù)防蘇醒期躁動(dòng)，而且并未出現(xiàn)類(lèi)似成人的并發(fā)癥。

氣管插管和術(shù)后疼痛是誘發(fā)蘇醒期躁動(dòng)的兩大主要因素［1］，但對(duì)于行扁桃體或腺樣體切除術(shù)的病兒，窒息感是誘發(fā)躁動(dòng)的主要原因［12］。術(shù)前右美托咪定滴鼻能有效抑制兒童拔管嗆咳，從而減少蘇醒期躁動(dòng)［13］。Dixon 序貫法具有樣本量小且結(jié)果確切等優(yōu)點(diǎn)，初始劑量和相鄰間隔劑量是影響其結(jié)果的重要因素。一項(xiàng)回顧性研究證實(shí)右美托咪定0.2～0.7μg·kg-1·h-1持續(xù)輸注，能明顯降低蘇醒期躁動(dòng)發(fā)生率［14］，考慮到我們的研究對(duì)象具有高蘇醒期躁動(dòng)的發(fā)生率，所以我們選擇0.6μg·kg-1·h-1作為初始的輸注劑量。Kim 等［15］選擇0.1 μg 作為間隔劑量，術(shù)中采用地氟醚維持，我們預(yù)試驗(yàn)也采用相同間隔劑量，而術(shù)中采用舒芬太尼和丙泊酚維持，發(fā)現(xiàn)術(shù)中病兒心率和血壓的變化較大且術(shù)后并發(fā)癥較多，這樣的間隔劑量不適合，所以我們采用0.05μg作為間隔劑量。

右美托咪定的劑量是影響平均動(dòng)脈壓的關(guān)鍵因素。Abdel-ghaffar 等［8］采用口服右美托咪定1.0μg/kg與0.5μg/kg及對(duì)照組（生理鹽水）相比，1.0μg/kg 的劑量可使學(xué)齡前兒童的平均動(dòng)脈壓降低25%。我們的研究發(fā)現(xiàn)，在未發(fā)生蘇醒期躁動(dòng)組的病兒中，血壓與心率并未降低，相反，在躁動(dòng)組的病兒中，由于CHEOP 評(píng)分明顯增加，從而導(dǎo)致血壓與心率明顯增加。所以，我們的ED50 不僅有效預(yù)防病兒蘇醒期躁動(dòng)，而且可維持病兒蘇醒期的血壓和心率的穩(wěn)定，降低CHEOP評(píng)分。

盡管有研究認(rèn)為在短小手術(shù)中［手術(shù)時(shí)間（87±44）min］，咪達(dá)唑侖預(yù)防蘇醒期躁動(dòng)與右美托咪定有同樣的效果［16］，但另一研究證實(shí)咪達(dá)唑侖的并發(fā)癥如深度鎮(zhèn)靜、低血壓及呼吸抑制等并發(fā)癥明顯增加［17］。所以，我們采用右美托咪定為學(xué)齡前期兒童預(yù)防蘇醒期躁動(dòng)。

有大量的研究證實(shí)右美托咪定在有效預(yù)防蘇醒期躁動(dòng)的同時(shí)會(huì)引起心動(dòng)過(guò)緩。一項(xiàng)Meta 分析（12 個(gè)對(duì)照研究包含842 例病人）和另一個(gè)Meta 分析（10 個(gè)對(duì)照研究包含1 387 例病人）均認(rèn)為右美托咪定可有效預(yù)防蘇醒期躁動(dòng)，且并未降低圍術(shù)期心動(dòng)過(guò)緩的發(fā)生率［18-19］，另有單中心研究［20］和一項(xiàng)回顧性研究［21］均證實(shí)右美托咪定預(yù)防蘇醒期躁動(dòng)的主要副作用是心動(dòng)過(guò)緩。我們發(fā)現(xiàn)未發(fā)生蘇醒期躁動(dòng)組中有17例病兒發(fā)生心動(dòng)過(guò)緩，而躁動(dòng)組僅有6 例發(fā)生心動(dòng)過(guò)緩（51.5% 比22.2%，χ2=5.39，P=0.020）。右美托咪定可有效預(yù)防蘇醒期躁動(dòng)但似乎總是伴隨心動(dòng)過(guò)緩的發(fā)生，所以，圍術(shù)期要加強(qiáng)監(jiān)測(cè)以防止病兒發(fā)生心動(dòng)過(guò)緩。

我們的研究的第一個(gè)不足之處在于利用Probit回歸預(yù)測(cè)ED95，根據(jù)Dixon 序貫法，只有較少的樣本量出現(xiàn)在95%的有效量上，所以其預(yù)測(cè)的數(shù)值會(huì)有偏差。盡管如此，但Probit 回歸仍是預(yù)測(cè)ED95 最有效的方法，因此仍有許多研究者采用Probit 回歸預(yù)測(cè)ED95 或EC95［22-23］。第二個(gè)不足之處在于統(tǒng)計(jì)心動(dòng)過(guò)緩的發(fā)生率并沒(méi)有設(shè)對(duì)照組，只是在躁動(dòng)組和無(wú)躁動(dòng)組之間進(jìn)行比較，因?yàn)闃颖玖枯^小，統(tǒng)計(jì)結(jié)果也會(huì)有偏差。

總之，學(xué)齡前期兒童行扁桃體和（或）腺樣體切除術(shù)時(shí)，右美托咪定可有效預(yù)防其蘇醒期躁動(dòng)，且鎮(zhèn)靜殘留、拔管延遲及呼吸抑制等并發(fā)癥少，但要警惕圍術(shù)期心動(dòng)過(guò)緩的發(fā)生。