角膜塑形鏡臨床應(yīng)用的安全性研究進(jìn)展

趙文辰 何鮮桂 許迅

作者單位：上海市眼病防治中心 上海市眼科醫(yī)院，上海 200040

角膜塑形鏡（OK鏡）是一種具有特殊構(gòu)造的硬性透氧性接觸鏡，利用較角膜曲率平的基弧和較基弧陡、倒幾何設(shè)計(jì)的反轉(zhuǎn)弧，通過鏡片的機(jī)械壓迫、透鏡效應(yīng)及淚液的液壓作用，壓平中央角膜，以達(dá)到暫時(shí)恢復(fù)正常屈光度、提高裸眼視力的目的，主要應(yīng)用于兒童青少年。國內(nèi)外多項(xiàng)研究均表明，角膜塑形鏡對(duì)高、中、低度近視均有延緩近視進(jìn)展的效果，使用2 年可使眼軸增長減緩幅度達(dá)30%～59%、5年約達(dá)30%，每年可減少0.14～0.28 mm的眼軸增長，2年可減少0.27～0.701 mm。開始治療的年齡是其療效的影響因素之一，低年齡組較高年齡組應(yīng)用角膜塑形鏡后，眼軸增長和近視進(jìn)展率均更低。有研究顯示，應(yīng)用角膜塑形鏡可將周邊遠(yuǎn)視離焦變?yōu)橹苓吔曤x焦，是延緩近視進(jìn)展的可能作用機(jī)制，尚待進(jìn)一步研究。

目前，角膜塑形鏡的有效性已得到初步認(rèn)可，并已成為控制近視進(jìn)展的臨床手段之一，有研究表明，角膜塑形鏡在臨床應(yīng)用中可能伴發(fā)不良反應(yīng)并帶來潛在安全影響，安全性方面需要長期關(guān)注。但關(guān)于角膜塑形鏡的安全性研究鮮見綜合報(bào)道，因此，筆者就近年來角膜塑形鏡的安全性進(jìn)行綜述。

1 角膜塑形鏡常見不良反應(yīng)

角膜塑形鏡使用初期，由于操作不熟練及角膜塑形鏡造成角膜形狀改變，配戴者可出現(xiàn)一過性的輕度結(jié)膜充血、異物感、視覺異常、少許分泌物等現(xiàn)象，通常無需特殊處理或滴用人工淚液，一般1～3周即可適應(yīng)、癥狀消失。但使用角膜塑形鏡還可出現(xiàn)以下明顯不良反應(yīng)（見表1）：感染性角膜炎、角膜基質(zhì)浸潤、角膜上皮損傷、結(jié)膜炎、角膜色素環(huán)等，不僅影響近視控制的療效和依從性，還可能帶來嚴(yán)重并發(fā)癥、導(dǎo)致不可逆性視力損傷。

表1.角膜塑形鏡常見不良反應(yīng)Table 1.Common side effects of orthokeratology

1.1 感染性角膜炎

感染性角膜炎（Microbial keratitis，MK）是角膜塑形鏡應(yīng)用中出現(xiàn)的最嚴(yán)重不良反應(yīng)，臨床可表現(xiàn)為眼痛、畏光、流淚等典型的眼部刺激癥狀以及角膜混濁和角膜潰瘍，可伴發(fā)結(jié)膜充血、結(jié)膜炎等，通常經(jīng)角膜上皮、鏡片培養(yǎng)或共焦顯微鏡觀察可診斷。有研究估計(jì)，角膜塑形鏡配戴者M(jìn)K的發(fā)病密度為7.7次/1萬人年。病原學(xué)方面，根據(jù)Kam等對(duì)2002到2014年相關(guān)報(bào)道的綜述研究，在173例因配戴角膜塑形鏡引起的角膜炎中，最常見的病原體為銅綠假單胞菌（36.4%），其次是棘阿米巴（32.4%）、凝固酶陰性葡萄球菌（6.9%），及少數(shù)銅綠假單胞菌與其他菌種的混合感染。研究顯示，大多數(shù)患者通過2.5 d～20個(gè)月（4.5±5.4）個(gè)月的局部和全身抗菌藥物治療能夠治愈；發(fā)病前平均LogMAR視力為1.17±0.78，治愈后可達(dá)0.33±0.41，其中部分患者出現(xiàn)最佳矯正視力的降低。MK還可造成角膜瘢痕與散光，約7.51%的患者最終需接受角膜移植。此外，小部分患者可繼發(fā)白內(nèi)障、青光眼。

回顧性分析顯示，角膜塑形鏡配戴相關(guān)角膜炎與護(hù)理不當(dāng)、鏡片污染等不當(dāng)?shù)氖褂梅绞矫芮邢嚓P(guān)。此外有假設(shè)認(rèn)為，MK是由夜間戴鏡的低氧條件造成角膜屏障破壞和角膜水腫，及鏡片壓力導(dǎo)致的角膜上皮重新分布所引起的，該機(jī)制有待進(jìn)一步研究。Zada等報(bào)道了角膜塑形鏡長期使用者的角膜炎，認(rèn)為長期戴鏡造成的慢性角膜上皮損傷可增加角膜感染風(fēng)險(xiǎn)。近年來，隨著鏡片材料透氧率的提高，角膜炎發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)已經(jīng)降低，亦少見嚴(yán)重預(yù)后。Li等回顧2000─2017年某醫(yī)院內(nèi)發(fā)生角膜炎的角膜塑形鏡配戴者顯示，2005年后需移植治療的患者明顯少于2005年前。

值得注意的是，目前MK的報(bào)道多為病例報(bào)告，未設(shè)置對(duì)照組，尚缺乏高級(jí)別的證據(jù)。有關(guān)角膜塑形鏡配戴相關(guān)的MK發(fā)生率、危險(xiǎn)因素和預(yù)后等方面有待進(jìn)一步研究。

1.2 角膜基質(zhì)浸潤

角膜基質(zhì)浸潤，亦稱無菌性角膜炎，是角膜的非感染性炎癥，通常呈灰白色，可見角膜淺層基質(zhì)混濁、浸潤；患者可有眼痛或刺激性癥狀，但癥狀較輕，角膜染色陰性或陽性。角膜塑形鏡配戴相關(guān)的角膜基質(zhì)浸潤報(bào)道較少，報(bào)道的發(fā)病率在1.1%～2.74%之間。該疾病的治療通常無使用抗生素的指征，停止戴鏡后，應(yīng)用重組牛堿性成纖維細(xì)胞生長因子或小牛血去蛋白提取物等角膜修復(fù)劑，激素沖擊繼以非甾體抗炎藥滴眼，在3周內(nèi)大部分病灶明顯吸收，不影響視力。其產(chǎn)生原因可能為角膜中心距鏡片近、壓力大且接觸鏡片沉積物，引起的角膜局部缺氧和炎癥反應(yīng)。

1.3 角膜上皮損傷

角膜上皮損傷為配戴角膜塑形鏡常見的不良反應(yīng)之一，報(bào)道的發(fā)病率為13.24%～27.8%。據(jù)損傷嚴(yán)重程度不同，其臨床表現(xiàn)可無明顯癥狀，或伴刺激癥狀及視力損傷，并依據(jù)角膜染色檢查的結(jié)果分為1～4級(jí)：1級(jí)：輕微劃損或散在點(diǎn)狀染色較多；2級(jí)點(diǎn)狀染色分布較密，伴輕度不適；3級(jí)：有小片狀缺損，刺激癥狀較明顯；4級(jí)：有較大片的上皮缺損，刺激癥狀重。苗春旭和徐昕涌觀察到的18例角膜染色均為點(diǎn)狀染色（1級(jí)）。李秀紅隨訪發(fā)現(xiàn)的25例角膜染色中2級(jí)及以下占92%，未見4級(jí)染色。角膜塑形鏡相關(guān)的角膜損傷以1～2級(jí)為主，通常無癥狀，無需處理或停止戴鏡并行對(duì)癥治療后，多數(shù)經(jīng)1～7 d染色消失；對(duì)于3 級(jí)損傷需停止戴鏡5～19 d并予角膜修復(fù)劑、抗炎藥物治療；各級(jí)損傷治愈后未見視力喪失，不影響繼續(xù)戴鏡。角膜損傷的其他表現(xiàn)包括角膜壓痕、角膜隱窩、角膜異物損傷、輕度角膜新生血管、鏡片黏連等，這些癥狀較少見，亦無不良預(yù)后報(bào)道。

角膜塑形鏡通過機(jī)械和液壓作用力影響上皮細(xì)胞的形狀和分布，角膜上皮損傷可能與鏡片內(nèi)面積累蛋白質(zhì)或脂質(zhì)、粗糙不平或鏡片過緊有關(guān)；此外，損傷也可能由用眼過度、環(huán)境蒸發(fā)過強(qiáng)等導(dǎo)致的淚膜穩(wěn)定性下降、承載氧氣能力變差導(dǎo)致。雖然配戴角膜塑形鏡相關(guān)的角膜上皮損傷報(bào)道較多，但Yuan等的研究指出，角膜塑形鏡組的角膜損傷發(fā)病率與使用框架眼鏡的對(duì)照組無顯著差異，該數(shù)字可能包含了由其他因素導(dǎo)致的角膜染色，提示角膜塑形鏡造成的實(shí)際風(fēng)險(xiǎn)尚需更多研究數(shù)據(jù)。

1.4 結(jié)膜炎

結(jié)膜炎是最常見的眼科疾病，臨床表現(xiàn)為異物感、燒灼感、癢及眼部刺激癥狀，出現(xiàn)結(jié)膜充血、水腫、伴有分泌物。角膜塑形鏡相關(guān)的結(jié)膜炎發(fā)生率為2.02%～10.5%，多為輕中度感染性或過敏性結(jié)膜炎；予停戴、應(yīng)用修復(fù)劑、抗感染或抗過敏處理后好轉(zhuǎn)，不影響繼續(xù)使用。偶見因過敏性結(jié)膜炎癢感嚴(yán)重，導(dǎo)致需要停止戴鏡。

結(jié)膜炎發(fā)生的原因主要為角膜塑形鏡超時(shí)配戴、鏡片黏附，其他影響因素包括護(hù)理液毒性反應(yīng)、鏡片磨損及污染、摘鏡戴鏡方法不當(dāng)?shù)龋芯勘砻?，?jīng)培訓(xùn)后規(guī)范配戴、定期檢查、及時(shí)合理用藥，此類結(jié)膜不良反應(yīng)可控或可避免。

1.5 角膜色素環(huán)

角膜色素環(huán)，又稱鐵質(zhì)沉著癥，通常經(jīng)裂隙燈顯微鏡觀察診斷。角膜塑形鏡配戴造成的角膜鐵質(zhì)沉著多呈散發(fā)，可表現(xiàn)為角膜上棕色的弧線或圓環(huán)，通常無臨床癥狀，視力未受損，角膜染色為1級(jí)或陰性，角膜地形圖正常。角膜色素環(huán)的顏色和寬度與戴鏡時(shí)間呈正相關(guān)，可在停戴角膜塑形鏡后數(shù)月至1年內(nèi)淡化并消退，不影響視力。對(duì)無癥狀者通常不需特殊治療，但應(yīng)隨訪關(guān)注鐵沉積的位置和變化。該不良反應(yīng)的產(chǎn)生機(jī)制尚無定論，有理論認(rèn)為其與角膜形狀變化引起的細(xì)胞損傷、再生和周圍血管的損傷破裂相關(guān)，或由于鏡片影響淚液中乳鐵蛋白的代謝所致。其發(fā)病率、危險(xiǎn)因素及預(yù)后情況有待進(jìn)一步研究。

據(jù)此前2項(xiàng)研究報(bào)道，角膜色素環(huán)在配戴角膜塑形鏡人群中發(fā)生率分別為7.76%、31.6%。但2020年Liu等報(bào)道在平均戴鏡21.2個(gè)月的40名兒童中，色素環(huán)發(fā)生率高達(dá)92.2%；該研究采用OCT檢查判斷有無色素環(huán)存在、提高了檢出率，并納入了部分裂隙燈顯微鏡檢查不明顯的色素環(huán)，可能是其高發(fā)病率的原因。研究顯示，色素環(huán)的寬度與角膜塑形鏡曲率、基線近視程度、角膜上皮厚度相關(guān)，OCT檢查可預(yù)測患者色素環(huán)的嚴(yán)重程度，并有助于改進(jìn)角膜塑形鏡反轉(zhuǎn)弧結(jié)構(gòu)以減少該癥狀。

角膜色素環(huán)可能并發(fā)纖維線，其表現(xiàn)為角膜白色病灶，通常無癥狀。纖維線發(fā)生率低，多為散發(fā)，近年少見報(bào)道。該不良反應(yīng)臨床意義尚不明確，多無需治療，在停用后可消退。

2 角膜塑形鏡的潛在影響

除以上不良反應(yīng)外，多項(xiàng)研究表明，角膜塑形鏡亦對(duì)淚膜、角膜內(nèi)皮、角膜厚度、角膜生物力學(xué)等產(chǎn)生潛在影響（見表2），雖然目前未見相應(yīng)不良反應(yīng)報(bào)道，但有必要在研究及臨床隨訪中加以關(guān)注。

2.1 淚膜損傷

淚膜具有保護(hù)角結(jié)膜上皮、抑制微生物等作用，角膜塑形鏡對(duì)淚膜的影響與角膜上皮損傷的產(chǎn)生直接相關(guān)。研究表明角膜塑形鏡使用者較非接觸鏡使用者淚液破裂時(shí)間（Tear break-up time，BUT）顯著加快，并存在羊齒狀結(jié)晶減少、結(jié)膜上皮細(xì)胞改變的傾向。Li等發(fā)現(xiàn)患者戴鏡后較使用前BUT顯著縮短，但淚液分泌情況無明顯差異。使用角膜塑形鏡會(huì)降低淚液穩(wěn)定性，但對(duì)淚液的分泌功能影響不大。其機(jī)制可能為角膜塑形鏡接觸淚液并與其中的脂類或蛋白質(zhì)產(chǎn)生作用，或夜間戴鏡減少了淚液的產(chǎn)生和循環(huán)。角膜塑形鏡對(duì)瞼板腺無顯著影響，亦未見干眼癥等淚膜嚴(yán)重?fù)p傷的不良反應(yīng)報(bào)道。Carracedo等將0.9%氯化鈉溶液與人工淚液對(duì)照，證明了角膜塑形鏡使用中補(bǔ)充人工淚液對(duì)角膜的保護(hù)作用，因此認(rèn)為在使用中監(jiān)測BUT有助于評(píng)估角結(jié)膜不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，發(fā)現(xiàn)淚膜功能受影響者，應(yīng)及時(shí)補(bǔ)充人工淚液。

2.2 內(nèi)皮細(xì)胞損傷

多項(xiàng)對(duì)照研究對(duì)戴鏡者的內(nèi)皮細(xì)胞密度（Endothelial cell density，ECD）、六角形細(xì)胞百分比（Hexagonality，HEX）和內(nèi)皮細(xì)胞大小的變異系數(shù)（Coefficient of variation in cell size，CV）進(jìn)行研究，結(jié)論不盡相同。2 項(xiàng)研究表明，角膜塑形鏡與框架眼鏡、軟性角膜接觸鏡使用者對(duì)照，ECD無顯著差異，戴鏡的各時(shí)間點(diǎn)ECD也無顯著變化。而Cheung等在2 年的隨訪中發(fā)現(xiàn)角膜塑形鏡使用者的ECD下降速度顯著低于對(duì)照組，而HEX、CV的變化均無顯著差異。理論上夜間戴鏡可能加重角膜缺氧，減慢白天角膜水腫的恢復(fù)，并對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞有潛在影響，但當(dāng)前研究顯示ECD的下降主要是由年齡增長導(dǎo)致，未發(fā)現(xiàn)角膜塑形鏡對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的嚴(yán)重影響。

表2.角膜塑形鏡的潛在影響Table 2.Potential Impacts of Orthokeratology

2.3 角膜厚度改變

角膜塑形鏡會(huì)造成角膜中央厚度減小，周圍厚度增加，且在戴鏡后24 h就可觀察到，其中中央角膜變薄程度較小，且主要為上皮細(xì)胞。Meta分析表明，戴鏡后1 d至1周內(nèi)角膜厚度平均下降5.73 μm，而在1周至1個(gè)月內(nèi)的下降幅度并不顯著，其產(chǎn)生機(jī)制為，角膜塑形鏡對(duì)角膜的作用力使角膜組織由中心向周圍移動(dòng)。對(duì)于外周角膜，多項(xiàng)研究均表明，不同象限或不同經(jīng)線處角膜增厚程度不同，但尚無一致結(jié)論，其可能涉及上皮層和基質(zhì)層。目前未見圓錐角膜、角膜擴(kuò)張等角膜變薄所致的不良反應(yīng)報(bào)道。

此外，Kong等發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)不良反應(yīng)的兒童角膜中央厚度顯著低于無不良反應(yīng)者，角膜厚度為角膜塑形鏡不良反應(yīng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，隨訪角膜厚度變化或可預(yù)測不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。

2.4 角膜生物力學(xué)改變

角膜生物力學(xué)參數(shù)反映角膜材料的黏彈性特征，包括角膜遲滯量（Corneal hysteresis，CH）、角膜阻力因子（Corneal resistance factor，CRF）等；CH反映角膜在瞬間被施加壓力后恢復(fù)形狀的能力，CRF由CH衍生得到，代表角膜整體的阻力。在角膜塑形鏡使用中，患者的CRF和CH早期即出現(xiàn)了下降：Lam等發(fā)現(xiàn)，與基線時(shí)相比，戴鏡后1個(gè)月CH的下降趨于平穩(wěn)，但CRF仍呈明顯下降趨勢(shì)，6 個(gè)月時(shí)CH下降5.8%[（-0.61±0.76）mmHg]，CRF下降8.7%[（-0.87±0.76）mmHg]；CRF的下降率高于CH，角膜的硬度保持不變。但毛欣杰等認(rèn)為，CH、CRF的下降會(huì)在3 個(gè)月逐漸恢復(fù)到基線水平。角膜生物力學(xué)改變與戴鏡后角膜基質(zhì)層或前彈力層的改變相關(guān)，但具體機(jī)制尚不明確；此外，研究發(fā)現(xiàn)角膜塑形鏡可造成角膜單位面積的硬度增加，對(duì)具有不同彈性的角膜下各層有必要進(jìn)一步研究。

盡管角膜塑形鏡配戴者的CH、CRF降低，尚無研究表明角膜塑形鏡的長期使用改變了角膜的生物力學(xué)特性或增加了不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。

角膜塑形鏡在治療近視方面取得的進(jìn)展使其成為近視防控方面研究和臨床應(yīng)用的重點(diǎn)，但臨床應(yīng)用中報(bào)道的安全性問題仍需進(jìn)一步關(guān)注。微生物角膜炎為最嚴(yán)重的不良反應(yīng)，可能造成視力損傷及嚴(yán)重并發(fā)癥，角膜基質(zhì)浸潤、上皮損傷、結(jié)膜炎、角膜色素環(huán)等不良反應(yīng)較為常見，及時(shí)處理后預(yù)后較好。角膜塑形鏡對(duì)淚膜、角膜內(nèi)皮、角膜生物力學(xué)造成的潛在影響仍需長期臨床觀察及研究明確。

鑒于近視的高發(fā)和低齡化趨勢(shì)，角膜塑形鏡在控制近視進(jìn)展方面有著較廣的應(yīng)用空間，但在大規(guī)模推廣應(yīng)用前，在安全性方面以下幾點(diǎn)仍需規(guī)范的研究進(jìn)行明確：第一，角膜塑形鏡各類不良反應(yīng)在較大樣本研究的發(fā)生情況；第二，不同年齡、不同近視程度的兒童配戴角膜塑形鏡的不良反應(yīng)種類和發(fā)生率的差異；第三，角膜塑形鏡控制近視的個(gè)體差異性：易發(fā)不良反應(yīng)兒童的特征；第四，角膜塑形鏡長期應(yīng)用的不良反應(yīng)、無癥狀不良反應(yīng)（如角膜色素環(huán)）停戴后的可逆性，以及無不良反應(yīng)兒童停用后的遠(yuǎn)期情況；第五，角膜塑形鏡對(duì)淚膜、角膜內(nèi)皮、角膜生物學(xué)特性的潛在影響造成臨床不良反應(yīng)的可能性。同時(shí)，高透氧率鏡片材料的研發(fā)應(yīng)用，以及角膜塑形鏡在驗(yàn)配、宣教和復(fù)查回訪過程中措施的完善，將有助于進(jìn)一步減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

利益沖突申明

本研究無任何利益沖突

志謝

感謝上海市眼病防治中心王菁菁、朱夢(mèng)鈞以及上海市第一人民醫(yī)院熊淑毓對(duì)本文的指導(dǎo)

作者貢獻(xiàn)聲明

趙文辰：收集材料數(shù)據(jù)，撰寫論文初稿，對(duì)編輯部的修改意見進(jìn)行修改。何鮮桂：課題設(shè)計(jì)，指導(dǎo)論文撰寫，修改論文并參與編輯部修改意見的修改。許迅：指導(dǎo)論文撰寫，指導(dǎo)論文中關(guān)鍵性結(jié)果、結(jié)論