渠寧,陳瑩,董旭,王秋寧
(1.錦州市中心醫(yī)院兒科,錦州 121000 ;2.錦州醫(yī)科大學(xué)藥理學(xué)教研室,錦州 121000)
川崎?。↘awasaki disease,KD)即皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征,是一種主要影響兒童的全身急性血管炎癥性疾病,該病大多具有自限性。KD的主要并發(fā)癥為冠狀動(dòng)脈病變,包括冠狀動(dòng)脈損害、心臟損害和動(dòng)脈系統(tǒng)病變等,也是引起兒童獲得性心臟病的最常見(jiàn)病因,嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致患兒心肌梗死或猝死。目前治療KD的方法主要是丙種球蛋白(IVIG)聯(lián)合阿司匹林,但是仍有10%~20%的KD患兒對(duì)IVIG治療方案無(wú)反應(yīng)[1],且3%~4%的患兒初始治療失敗后再次接受IVIG治療仍無(wú)反應(yīng),甚至形成冠狀動(dòng)脈瘤[2]。對(duì)于IVIG初治無(wú)效的患兒,目前臨床上大多給予第2次甚至第3次的IVIG治療[3],治療失敗后,再聯(lián)合激素或免疫抑制劑治療,這種治療方案增加了治療成本,也無(wú)助于改善患兒的預(yù)后。盡管KD的發(fā)病機(jī)制尚不完全明確,但炎性因子如白介素6(IL-6)、白介素12(IL-12)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等,尤其是TNF-α在KD誘發(fā)的冠狀動(dòng)脈病變發(fā)展、誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子生成和免疫反應(yīng)中都起到了重要的作用[4]。
英夫利昔單抗(infliximab,IFX)可以與TNF-α產(chǎn)生特異性結(jié)合,目前使用IFX治療IVIG初治無(wú)反應(yīng)型KD受到越來(lái)越多的關(guān)注,但我國(guó)目前關(guān)于IFX治療IVIG初治無(wú)反應(yīng)型KD的報(bào)道較少。本次研究主要通過(guò)比較IFX與IVIG初治無(wú)反應(yīng)型KD患兒治療前、后炎性因子、血小板(PLT)、C-反應(yīng)蛋白(CRP)、白細(xì)胞(WBC)、冠狀動(dòng)脈損傷改善情況、體溫消退情況、皮疹恢復(fù)情況等指標(biāo)的變化,初步探究對(duì)于IVIG初治無(wú)反應(yīng)型KD的患兒使用IFX治療的臨床效果和用藥安全性。
選取2017年9月至2020年9月就診于遼寧省錦州市中心醫(yī)院兒科的首次應(yīng)用IVIG治療無(wú)反應(yīng)型KD患兒共98例。按隨機(jī)數(shù)字表法將患兒分為對(duì)照組和觀察組,對(duì)照組共50例,其中男30例,女20例,平均年齡(6.05±2.17)歲,予第2次IVIG沖擊治療。觀察組48例,其中男28例,女20例,平均年齡(6.85±2.19)歲,予IFX治療。兩組患兒性別、年齡等一般資料比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05),具有可比性,見(jiàn)表1。
表1 兩組患兒一般資料比較
1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn)(1)所有入選患兒均符合2004年美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)修訂的KD診斷標(biāo)準(zhǔn)[5];(2)患兒年齡1~10歲;(3)患兒8 d內(nèi)予IVIG聯(lián)合阿司匹林治療;(4)IVIG無(wú)反應(yīng)型KD診斷標(biāo)準(zhǔn)包括:在輸注IVIG 2 g/kg 48~72 h后體溫仍然高于38℃,或治療2~7 d后再次出現(xiàn)發(fā)熱,且符合至少1項(xiàng)KD診斷標(biāo)準(zhǔn)者。本研究已獲得本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn),所有患兒家屬在治療前均已簽署知情同意書(shū)。
1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn)(1)有冠狀動(dòng)脈病變病史者;(2)有心、肺、腎、肝和內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病者;(3)有繼發(fā)性細(xì)菌感染者;(4)有其他導(dǎo)致皮疹的疾病者;(5)治療前6個(gè)月內(nèi)接種卡介苗及未接種過(guò)卡介苗患兒;(6)在治療前4周內(nèi)曾使用激素類(lèi)藥物;(7)對(duì)IVIG過(guò)敏者;(8)有免疫缺陷類(lèi)疾病的患兒。
靜注人免疫球蛋白(山西康寶生物制品股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字S19994004,規(guī)格:2.5 g/瓶)用法:2 g/kg靜注。IFX(Cilag AG,注冊(cè)證號(hào)S20120012,規(guī)格100 mg/瓶)用法:5 mg/kg靜注。對(duì)照組患兒接受IVIG第2次治療,同時(shí)口服阿司匹林,急性期患兒使用劑量為30~50 mg/(kg·d),退熱后使用劑量為3~5 mg/(kg·d),紅細(xì)胞沉降率正常后使用劑量為5 mg/(kg·d)。觀察組患兒接受IFX靜脈滴注,同時(shí)口服阿司匹林,劑量為5 mg/kg。所有患兒在治療期間應(yīng)避免使用其他激素類(lèi)藥物、免疫抑制劑以及血漿置換。
1.4.1臨床療效 觀察在輸注IVIG 48 h后的臨床療效。有效:無(wú)發(fā)熱,或退熱體溫下降至37.5℃且48 h內(nèi)不再升高,皮疹和淋巴結(jié)腫大等癥狀消失;無(wú)效:治療后仍有發(fā)熱,體溫>38℃,心臟B超仍顯示冠狀動(dòng)脈持續(xù)擴(kuò)張。
1.4.2實(shí)驗(yàn)室檢查 兩組患者治療前、后采集空腹靜脈5 mL,利用肝素抗凝,3 000 r/min離心10 min,取血清待測(cè)。檢測(cè)指標(biāo)包括CRP、IL-6、IL-12、TNFα、WBC以及PLT水平。應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)法檢測(cè)IL-12、IL-6、TNF-α、WBC和PLT水平,應(yīng)用免疫比濁法對(duì)CRP進(jìn)行檢測(cè),檢測(cè)過(guò)程中嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)操作。
1.4.3心臟B超所有患者在治療前、后均復(fù)查心臟B超檢測(cè)冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張性病變情況。冠狀動(dòng)脈損傷診斷標(biāo)準(zhǔn):<5歲兒童冠狀動(dòng)脈主干直徑>3 mm,≥5歲兒童冠狀動(dòng)脈主干直徑>4 mm;冠狀動(dòng)脈局部?jī)?nèi)徑較鄰近處明顯擴(kuò)大≥1.5倍;冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑Z值≥2.0。冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張?jiān)\斷標(biāo)準(zhǔn):輕度擴(kuò)張:冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑≤4 mm,中度擴(kuò)張:冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑>4 mm且≤8 mm,巨大冠狀動(dòng)脈瘤:冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑>8 mm[6]。
1.4.4不良反應(yīng) 對(duì)兩組患兒在治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況如Anti-dsDNA抗體增加、鼻出血鼻咽炎、上呼吸道炎癥、嘔吐、便秘、接觸性皮炎、支氣管炎等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。
采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,對(duì)于符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示,組間比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以百分率(%)表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn),以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
治療前,兩組血清TNF-α、IL-6和IL-12比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),治療后兩組TNF-α、IL-6和IL-12的含量較治療前降低(均P<0.05),觀察組TNF-α、IL-6和IL-12的含量低于同期對(duì)照組(P<0.05),見(jiàn)表2。
表2 兩組治療前、后血清TNF-α、IL-6和IL-12的比較 ng/L,
表2 兩組治療前、后血清TNF-α、IL-6和IL-12的比較 ng/L,
治療前,兩組PLT、CRP和WBC水平比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),治療后兩組PLT、CRP和WBC的含量均較治療前降低(P<0.05),觀察組PLT、CRP和WBC的含量低于同期對(duì)照組(P<0.05),見(jiàn)表3。
表3 兩組治療前、后PLT、CRP和WBC水平的比較
表3 兩組治療前、后PLT、CRP和WBC水平的比較
治療前,兩組冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),而治療后冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張恢復(fù)正常的比例比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表4、圖1。
圖1 觀察組2例患兒治療前、后冠狀動(dòng)脈損傷情況比較
表4 兩組治療前、后冠狀動(dòng)脈損傷情況比較 n(%)
與對(duì)照組比較,觀察組退熱時(shí)間、皮疹消退時(shí)間、黏膜充血時(shí)間及淋巴結(jié)縮小時(shí)間明顯縮短(P<0.05),見(jiàn)表5。
表5 兩組臨床觀察指標(biāo)比較 d,
表5 兩組臨床觀察指標(biāo)比較 d,
觀察組總有效率高于對(duì)照組(P<0.05),見(jiàn)表6。
表6 兩組臨床療效比較 n(%)
兩組不良反應(yīng)的發(fā)生率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表7。
表7 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 n(%)
KD的發(fā)病機(jī)制雖然仍不完全清楚,但有研究表明,其與免疫激活、免疫失調(diào)和多種血管活性因子釋放有關(guān)。在KD急性期時(shí)CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)增加,CD8+T細(xì)胞則減少,CD4/CD8比值升高,機(jī)體處于活化狀態(tài)。CD4+T細(xì)胞可以分泌大量的IL-6、IL-8和TNF-α,TNF-α 是體內(nèi)很重要的炎癥因子和促炎因子,可以介導(dǎo)單核、巨噬細(xì)胞對(duì)TNF-α的進(jìn)一步釋放,達(dá)到自身循環(huán)擴(kuò)大的效用,亦可上調(diào)趨化因子和激活T細(xì)胞分泌因子的表達(dá),加強(qiáng)白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的相互作用,導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞的活化[7]。鑒于TNF-α在KD發(fā)病中所起到的重要作用,近年來(lái)逐漸開(kāi)始在治療KD時(shí)予阻斷TNF-α的抗體類(lèi)藥物治療。目前常用的3種抗TNF-α 的藥物包括:嵌和抗體IFX、受體FC融合蛋白伊那西普和人源化抗體阿達(dá)木單抗,其中臨床最常用的是IFX。本研究發(fā)現(xiàn),治療前,兩組血清TNF-α、IL-6、IL-12、PLT、CRP和WBC比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,治療后觀察組中TNF-α、IL-6和IL-12、PLT、CRP和WBC的含量均低于對(duì)照組。IFX主要可以通過(guò)中和可溶性TNF-α從而阻礙細(xì)胞因子與其受體的結(jié)合;與細(xì)胞表面膜相關(guān)TNF-α結(jié)合,通過(guò)補(bǔ)體依賴(lài)性細(xì)胞毒性和抗體依賴(lài)性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性起作用;使與受體結(jié)合的TNF-α解離,抑制TNF-α產(chǎn)生細(xì)胞活化并抑制IL-1、IL-6和IL-12等細(xì)胞因子生成[7]。這說(shuō)明,對(duì)于IVIG無(wú)反應(yīng)型KD的患兒,應(yīng)用IFX后可以更有效地降低炎性因子水平,抑制血管內(nèi)皮損傷,對(duì)于防止冠狀動(dòng)脈損傷有著積極的意義。
TNF-α可以誘導(dǎo)冠狀動(dòng)脈血管內(nèi)皮細(xì)胞中核因子-κB(NF-κB)以及基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)的表達(dá),在KD急性期中,冠狀動(dòng)脈血管彈性層的破環(huán)與MMP-9/基質(zhì)金屬蛋白酶抑制物-1(TIMP-1)比例失衡和MMP-9活性過(guò)高有關(guān)。目前針對(duì)IFX對(duì)患兒冠脈損傷改善情況的研究結(jié)果尚存矛盾,Weiss等[8]進(jìn)行的回顧性研究顯示,接受IFX治療后的9例冠狀動(dòng)脈瘤患兒中,有4例冠狀動(dòng)脈恢復(fù)正常,但仍有3例患兒存在輕度的持續(xù)性冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張,另有2例患兒存在持續(xù)性的冠狀動(dòng)脈瘤。日本的一項(xiàng)納入434例KD患兒的研究顯示,有75.8%的患兒在使用IFX后冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張得到改善,但仍有10.3%的患兒仍出現(xiàn)新發(fā)的冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張[9]。另一項(xiàng)多中心聯(lián)合的回顧性分析則顯示,與使用大劑量的IVIG相比,應(yīng)用IFX治療雖然可以有效地退熱和縮短患兒的住院時(shí)間,但對(duì)于改善冠狀動(dòng)脈結(jié)局和減少不良事件沒(méi)有明確的療效[10]。國(guó)內(nèi)有關(guān)IFX治療IVIG初治無(wú)反應(yīng)型KD的研究較少,張鵬宇等[11]在一項(xiàng)納入88例患兒的臨床研究中發(fā)現(xiàn),經(jīng)過(guò)IFX治療后患兒的冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張病變?nèi)匀淮嬖凇1狙芯匡@示,治療前兩組患兒的冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張發(fā)生率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;治療后,觀察組有2例患兒仍持續(xù)存在冠狀動(dòng)脈病變,而對(duì)照組則有5例;觀察組冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張恢復(fù)正常患兒共12例(25%),對(duì)照組有14例(28%),兩組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,這一結(jié)果可能與納入的樣本量有限相關(guān)。
本研究對(duì)于兩組患兒臨床觀察指標(biāo)進(jìn)行了對(duì)比,結(jié)果顯示,觀察組患兒退熱時(shí)間、皮疹消退時(shí)間、黏膜充血時(shí)間及淋巴結(jié)縮小時(shí)間短于對(duì)照組。既往也有研究證實(shí)了患兒接受IFX治療后WBC和CRP水平明顯降低[9]。這可能與IFX可以下調(diào)活化的單核細(xì)胞并使Treg細(xì)胞水平上調(diào),促進(jìn)患兒的體內(nèi)免疫平衡相關(guān)[12]。IFX治療有助于減輕KD患兒的炎癥反應(yīng),因此患兒使用IFX治療的退熱效果、皮疹消退和黏膜充血消退時(shí)間、淋巴結(jié)縮小時(shí)間等均優(yōu)于二次使用IVIG的患兒。且應(yīng)用IFX后不良反應(yīng)的發(fā)生率與二次使用IVIG的患兒相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。綜上,IFX可更有效退熱,降低患兒體內(nèi)炎性因子水平,且安全性良好,可作為IVIG耐藥KD患兒的潛在治療方法。