1 例氟西汀致氯氮平血藥濃度升高的病例報告及文獻分析

田雙云

（重慶市精神衛(wèi)生中心歌樂山院區(qū)藥劑科 重慶 400036）

1.病例概況

患者，男，23 歲，漢族；精神分裂癥史4+年，院外口服氨磺必利片和富馬酸喹硫平片，本次因病情反復(fù)于2019 年8 月8 日入院；入院后使用氨磺必利片、富馬酸喹硫平片聯(lián)合MECT 治療控制精神癥狀；入院第12 天，因療效差換用氯氮平片，逐步停用富馬酸喹硫平片和氨磺必利片，同時聯(lián)合MECT 治療；入院第33 天加用氟西汀20 mg/d 改善患者情緒，逐漸加量至40 mg/d；患者住院期間不定期檢查氯氮平血藥濃度；入院第64 天，因氯氮平血藥濃度超檢測上限邀請臨床藥師參與治療方案討論，基因檢測顯示該患者為氯氮平的正常代謝人群，故臨床藥師建議停用氟西汀以減少對氯氮平代謝的抑制；入院第103 天，加用氯米帕明改善患者強迫狀態(tài)，入院第125 天加用利培酮控制精神癥狀；入院第168 天（停用氟西汀56 d），氯氮平血藥濃度恢復(fù)至正常參考范圍，后患者使用氯氮平、利培酮和MECT 的聯(lián)合治療方案，病情穩(wěn)定后于2020 年6 月16 日出院，見表1。

表1 氯氮平給藥劑量和血藥濃度表

2.文獻回顧

氯氮平1972 年于奧地利和瑞典同步上市，因其對難治性精神分裂癥具有顯著療效而用于難治性精神分裂癥；存在白細胞和粒細胞減少等血液系統(tǒng)的嚴重不良反應(yīng)。臨床單藥治療時30%～50%的患者無反應(yīng)或不能耐受不良反應(yīng)，聯(lián)合使用氟西汀為常見的增效策略之一，但證據(jù)等級僅為D 級。氯氮平主要用于難治性精神分裂癥的治療，單藥治療約30%的患者無反應(yīng)或不能耐受不良反應(yīng)，聯(lián)合用藥方案包括其他抗精神分裂癥藥物、丙戊酸鹽、電休克治療以及部分抗抑郁藥（氟西汀、度洛西汀和西酞普蘭），但證據(jù)等級有限。Wagner 等[3]在研究中指出，對于難治性精神分裂癥患者，實施氟西汀與阿立哌唑等聯(lián)合用藥治療的效果顯著，能夠在控制患者總精神癥狀方面起到有效作用，但有部分研究內(nèi)容在證據(jù)方面還有所欠缺。

氟西汀增效的機制包括：（1）抑制細胞色素P450酶（Cytochrome P450, CYP450）介導(dǎo)的氯氮平的代謝，提高其血藥濃度。Wagner 等[3]在研究中指出，在氟西汀作為氯氮平增效劑的過程中，通過對CYP 介導(dǎo)的代謝抑制，可以有效提高氨氯平在血液的濃度，這也是其作用機制發(fā)生的重要因素之一；（2）改善精神分裂癥患者的陰性癥狀，但也有學(xué)者認為改善不明顯。秦群等[4]報道了15 例男性住院精神分裂癥患者連續(xù)4 d 服用氟西汀20 mg/d 后氯氮平Cmax增加約12%，AUC 增加約18%。研究顯示在對精神分裂的治療中，對于患者的陰性癥狀改善并非十分明顯；Edoardo Spina[5]等認為氟西汀導(dǎo)致氯氮平血漿濃度升高的比例為40%～70%，氟西汀給藥劑量為20 mg/d。但對于一些精神分裂癥患者而言，給藥劑量過高，會對用藥安全性等方面形成一定影響，故而在療效作用方面相對有限。這一研究結(jié)果得到了較好的證據(jù)證明，并且獲得了廣大學(xué)者的認可。

氯氮平為常用的抗精神分裂癥藥物，臨床主要用于難治性精神分裂癥的治療，部分患者需要聯(lián)合用藥。趙靖平等主編的《中國精神分裂癥防治指南（第二版）》指出，30%～50%的難治性精神分裂癥患者需要聯(lián)合用藥，氟西汀為常見的聯(lián)合用藥之一。現(xiàn)有文獻報道氟西汀升高氯氮平血藥濃度的幅度不一，最高約40%～70%，氟西汀給藥劑量為20 mg/d，且監(jiān)測時間較短[2]。氟西汀升高氯氮平血藥濃度的主要機制為抑制氯氮平在肝臟的代謝。體外研究發(fā)現(xiàn)參與氯氮平代謝的酶包括CYP1A2、3A4、2C9、2C19 和2D6；神經(jīng)精神藥理學(xué)與藥物精神病學(xué)協(xié)會（arbeitsgemeinschaft für neuropsychopharmakologie und pharmakopsychiatrie, AGNP）2017 版指南指出參與氯氮平體內(nèi)代謝的酶包括CYP1A2、2C19 和3A4，參與氟西汀代謝酶包括CYP2B6、2C9、2C19 和2D6；同時服用影響CYP1A2 和3A4 活性的藥物和氯氮平會發(fā)生藥代動力學(xué)相關(guān)的相互作用[7]，而氟西汀及代謝產(chǎn)物會抑制CYP2D6、CYP2C19 和CYP3A4 的活性[8]，故氟西汀會抑制氯氮平在肝臟的代謝。此外氯氮平與氟西汀在吸收、分布和排泄過程中可能發(fā)生與P-糖蛋白相關(guān)的相互作用，但因同一轉(zhuǎn)運體可以作用于不同藥物、同一藥物也存在多個轉(zhuǎn)運體和缺乏轉(zhuǎn)運體的有效抑制劑或誘導(dǎo)劑而無法進行定量研究。

在對氟西汀致氯氮平血藥濃度升高的機制研究中，Park 等[9]發(fā)現(xiàn)，D26、D34 氯氮平濃度和D96 氯氮平理論濃度中D34 的濃度更加接近于真實值，提示在受氟西汀致氯氮平血藥濃度升高中對于給藥時間及劑量有著顯著性關(guān)系，應(yīng)在給藥性劑量等方面進行有效控制。對于精神分裂癥患者而言，應(yīng)在給藥劑量等方面進行控制，以更好地控制血液藥濃度水平。程富德與高樹坤[10]在對精神分裂癥氯氮平劑量與血藥濃度相關(guān)分析中發(fā)現(xiàn)，氯氮平劑量與血藥濃度呈現(xiàn)出相關(guān)性，并且從血藥濃度的升高水平來看，氯氮平給藥劑量和血藥濃度的線性回歸方程為y = 4.5722x-712.37，研究結(jié)論的證據(jù)比較完備，為相關(guān)研究提供了科學(xué)依據(jù)。因此，從現(xiàn)有研究綜述來看，關(guān)于氯氮平藥劑量和血藥濃度相關(guān)性分析比較成熟，并且在證據(jù)方面也比較完備，此外，相關(guān)機制的研究尚未形成統(tǒng)一的認識，進行更加科學(xué)有效的進一步研究十分必要。

3.討論

目前，關(guān)于氟西汀致氯氮平血藥濃度升高的研究資料比較豐富，也形成了一定的研究理論體系，但對于其相關(guān)的機制與影響研究結(jié)論尚未統(tǒng)一。但對相關(guān)文獻的綜述研究中發(fā)現(xiàn)，氟西汀致氯氮平血藥濃度升高的機制是多方面，無論是在作用效果還是機制效能，對于精神分裂癥患者治療，氯氮平給藥劑量與血藥濃度的關(guān)系控制，對于治療效果的實現(xiàn)起到重要作用。因此，在對本文該例患者臨床資料的回顧性分析中發(fā)現(xiàn)，氯氮平藥劑量和血藥濃度有相關(guān)性，并且就氟西汀對氯氮平血藥濃度的增幅影響進行系統(tǒng)探討，為相關(guān)領(lǐng)域研究提供一定參考資料。

氯氮平藥劑量和血藥濃度相關(guān)性分析。程富德等[11]研究顯示氯氮平給藥劑量與血藥濃度按100 ～200 mg、200 ～350 mg、350 ～450 mg 和＞450 mg 劑量分段統(tǒng)計時呈更好的正相關(guān)。在氯氮平日劑量為200 ～350 mg 范圍內(nèi)且未受氟西汀影響的點為D168、D182 和D212，由此得到的氯氮平給藥劑量和血藥濃度的線性回歸方程為y = 4.5452x-703.54（R2= 1），用此方程計算D62、D96、D119、D132 和D136 的理論血藥濃度后得到相應(yīng)的增幅。氯氮平日劑量在100 ～200 mg 范圍內(nèi)且未受氟西汀影響的數(shù)據(jù)為D26；D34 為服用氟西汀1 d 后的數(shù)據(jù)。參考秦群等[4]的研究結(jié)論，可以認為該結(jié)果未受氟西汀影響或受氟西汀影響的幅度有限；對比D26、D34 氯氮平濃度和D96 氯氮平理論濃度，D34 的檢測結(jié)果更接近氯氮平給藥劑量125 mg/d 的真實值。用D34、D168、D182和D212 數(shù)據(jù)得到的氯氮平藥劑量和血藥濃度的線性回歸方程為y = 2.428x-54.208（R2= 0.959），用此方程計算D40 的理論血藥濃度后得到相應(yīng)的增幅，從氯氮平藥劑量和血藥濃度相關(guān)性分析中，可以更好了解相關(guān)作用機制。

氟西汀對氯氮平血藥濃度的增幅影響。氟西汀20 mg/d 對氯氮平血藥濃度的增幅為77.05%，這一結(jié)果是偏低的，理由如下：（1）計算濃度偏高導(dǎo)致增幅偏低。程富德等[10]研究發(fā)現(xiàn)，氯氮平給藥劑量為100 ～200 mg 時血藥濃度上升極為緩慢，而當(dāng)給藥劑量為200 ～350 mg 時則上升很快。因氯氮平給藥劑量175 mg的理論濃度是用125 mg、275 mg、312.5 mg 和325 mg 的血藥濃度得到的線性方程計算所得，故氯氮平給藥劑量為175 mg 的真實理論濃度會低于計算濃度，從而導(dǎo)致增幅偏低。（2）氟西汀和去甲氟西汀血藥濃度未達穩(wěn)態(tài)，對肝藥酶的抑制效果未達最大。參考禮來制藥有限公司2018 版的氟西汀說明書，長期給藥時，氟西汀的半衰期為4 ～6 d，去甲氟西汀的半衰期為4 ～16 d，在連續(xù)給藥8 d 的情況下，氟西汀和去甲氟西汀血藥濃度處于上升期，對肝藥酶的抑制效果未達最佳[11]。參考氟西40 mg/d 連續(xù)用藥14 d（D62，氯氮平血藥濃度增幅為52.57%）和49 d（D96，氯氮平血藥濃度增幅為127.14%）的差距，這一幅度應(yīng)該更大。氟西汀40 mg/d對氯氮平血藥濃度的最大增幅為127.14%，出現(xiàn)在氟西汀40 mg/d 連續(xù)給藥49 d。因去甲氟西汀的半衰期為4 ～16 d，故需要更長時間的結(jié)果來驗證該增幅是否為最大增幅。相關(guān)研究表明，在氯氮平與氟西汀在吸收、分布和排泄過程有相關(guān)的相互作用，這是氟西汀對氯氮平血藥濃度的重要可能機制之一[11]。在對該例患者的檢測結(jié)果分析中發(fā)現(xiàn)，若患者的排泄過程未發(fā)生變化，通過氯氮平代謝去甲氯氮平水平增加的作用機制，能夠使得去甲氯氮平的濃度在基線水平以上。為此，氯氮平與患者的排泄過程有相關(guān)性的相互作用，并且再進一步研究中，有學(xué)者指出，在氯氮平與氟西汀在吸收、分布和排泄過程有相關(guān)的相互作用中，其相關(guān)作用的具體效能主要是可能發(fā)生與P-糖蛋白的相互作用，這點需要在相關(guān)研究中進一步論證[12]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，患者在停用氟西汀后出現(xiàn)去甲氯氮平/氯氮平比例升高的原因可能是患者便秘的影響，便秘是精神科藥物常見的不良反應(yīng)之一，而氯氮平在體內(nèi)各重要器官均有分布，同時腸道也是其重要排泄途徑之一，便秘會導(dǎo)致去甲氯氮平在腸道停留時間延長而被再次吸收，因氯氮平只有很少比例的原型藥通過腸道排泄，故便秘不會導(dǎo)致氯氮平血藥濃度升高[12]。氟西汀連續(xù)給藥時長對氯氮平血藥濃度的增幅有較大影響，考慮氟西汀和去甲氟西汀的半衰期，建議連續(xù)用藥3 ～4 周后在評估臨床療效；對比該患者氟西汀20 mg/d 和40 mg/d 對氯氮平血藥濃度的增幅，氟西汀給藥劑量會影響氯氮平血藥濃度的增幅，但不成正比。若臨床考慮使用氟西汀作增效劑，建議完善基因檢測，綜合考慮患者的個體情況和指南、文獻的推薦，從低劑量開始使用，連續(xù)用藥3 ～4 周后根據(jù)TDM 檢測結(jié)果進一步優(yōu)化增效策略，以達到最佳的療效。因此，從研究可得出：（1）機制。氟西汀致氯氮平血藥濃度升高，主要是CYP450 介導(dǎo)的氯氮平的代謝，提高其血藥濃度。此外，氟西汀會抑制氯氮平在肝臟的代謝，且氯氮平與氟西汀在吸收、分布和排泄過程中可能發(fā)生與P-糖蛋白相關(guān)的相互作用。（2）影響：氟西汀連續(xù)給藥時長對氯氮平血藥濃度的增幅有較大影響，考慮氟西汀和去甲氟西汀的半衰期，建議連續(xù)用藥3 ～4 周后在評估臨床療效。