前列腺癌患者血清tPSA、f/tPSA與Gleason評分的關(guān)系及其診斷價值

徐林飛　　張海濤　　劉晟　　程偉松　　林星長　　林勇峰

[摘要] 目的 探討前列腺癌患者血清人總前列腺特異性抗原（tPSA）、游離前列腺特異性抗原/總前列腺特異性抗原（f/tPSA）的變化與Gleason評分的關(guān)系及其診斷學(xué)價值。方法 選取2018年2月至2020年4月浙江省臺州市立醫(yī)院確診的前列腺癌（PCa）患者90例（PCa組）、前列腺良性疾病患者90例（對照組），檢測兩組對象的血清tPSA、f/tPSA水平;分析不同Gleason評分的PCa患者血清tPSA、f/tPSA水平差異，并采用受試者工作曲線（ROC）分析上述兩項指標(biāo)診斷PCa的臨床價值。結(jié)果 PCa組患者血清tPSA高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），f/tPSA低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;Gleason評分>7分PCa組患者血清tSPA水平顯著高于Gleason評分≤7分者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）; tPSA診斷PCa敏感度為79.29%，特異度為71.61%，AUC值為0.848; f/tPSA診斷PCa敏感度為70.30%，特異度為74.53%，AUC值為0.774。結(jié)論 血清 tPSA、f/tPSA水平檢測對于診斷PCa有一定的臨床價值，血清tPSA水平變化與Gleason評分有一定的關(guān)系。

[關(guān)鍵詞] 前列腺癌;tPSA;f/tPSA;Gleason評分

[中圖分類號] R737.25;R730.43? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2022）07-0009-04

Relationship between serum tPSA， f/tPSA and Gleason score in patients with prostate cancer and its diagnostic value

XU Linfei? ?ZHANG Haitao? ?LIU Sheng? ?CHENG Weisong? ?LIN Xingchang? ? LIN Yongfeng

Department of Urinary Surgery， Taizhou Municipal Hospital in Zhejiang Province， Taizhou? ?318000， China

[Abstract] Objective To investigate the relationship between the changes of serum human total prostate-specific antigen （tPSA）， free prostate-specific antigen/total prostate-specific antigen （f/tPSA） and Gleason score and their diagnostic value in prostate cancer patients. Methods The retrospective research method was adopted in this study， 90 patients with prostate cancer （PCa） diagnosed in our hospital from February 2018 to April 2020 （PCa group） and 90 patients with benign prostate diseases were selected as the control group， and the two groups were tested. The serum tPSA and f/tPSA levels of the subjects were analyzed; the differences in serum tPSA and f/tPSA levels of PCa patients with different Gleason scores were analyzed， and the receiver operating curve （ROC） was used to analyze the clinical value of the above two indicators in the diagnosis of PCa. Results The serum tPSA in the PCa group was higher than that in the control group， and the difference was statistically significant （P<0.05）， and the f/tPSA was lower than that in the control group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. Gleason score>7 points in the PCa group The serum tSPA level of the patients was significantly higher than that of the patients with Gleason score ≤7 points， and the difference was statistically significant（P<0.05）. The sensitivity of PCa was 70.30%， the specificity was 74.53%， and the AUC value was 0.774. Conclusion The detection of serum tPSA and f/tPSA levels has certain clinical value in the diagnosis of PCa. The changes of serum tPSA level have a certain relationship with Gleason score.

[Key words] Prostate carcinoma;tPSA;f/tPSA;Gleason score

前列腺癌（prostate cancer，PCa）是男性生殖系統(tǒng)中常見的惡性腫瘤，早期患者沒有明顯癥狀，臨床診斷較為困難，目前尚無完全準(zhǔn)確的早期診斷策略[1]。因此，對于疑似PCa患者需進(jìn)行病理前列腺活檢診斷，但此方法具有有創(chuàng)性，不適合廣泛使用，基于此，臨床也在不斷尋找對診斷PCa具有高度準(zhǔn)確性和特異性的分子生物學(xué)指標(biāo)[2]。相關(guān)研究表明[3-4]，由前列腺上皮細(xì)胞產(chǎn)生并存在于血液循環(huán)或組織中的人體組織激肽釋放酶可能與惡性腫瘤的形成和發(fā)展有關(guān)，但具體機制尚不明確。由此酶分泌到循環(huán)系統(tǒng)中的血清總前列腺特異性抗原（total prostate specific antigen，tPSA）可能促進(jìn)了PCa的發(fā)生發(fā)展[5-7]。目前用 tPSA、游離前列腺特異性抗原/總前列腺特異性抗原（f/tPSA）預(yù)測 Gleason 評分方面的文獻(xiàn)報道仍較少。本研究旨在探討PCa患者血清tPSA、f/tPSA的變化與Gleason評分的關(guān)系及其診斷學(xué)價值，現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年2月至2020年4月在浙江省臺州市立醫(yī)院確診的前列腺癌（PCa）患者90例（PCa組）、前列腺良性疾病患者90例（對照組）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）PCa患者的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《前列腺癌臨床診斷與治療》[8]中的標(biāo)準(zhǔn);（2）經(jīng)超聲、CT及穿刺取活組織檢查證實;（3）PCa患者術(shù)前未接受放化療、免疫學(xué)治療、內(nèi)分泌治療;（4）本研究獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會的批準(zhǔn)（2021倫審第LW128號）。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）伴有其他部位的惡性腫瘤者;（2）風(fēng)濕免疫功能缺陷、全身感染性疾病;（3）未經(jīng)病理學(xué)證實者;（4）合并影響本研究結(jié)果的其他類型疾病者;（5）服用非那雄胺等5α還原酶抑制劑等藥物者。PCa組年齡52～82歲，平均（64.7±7.3）歲，其中腫瘤直徑≥3.0 cm 36例，<3.0 cm 54例;組織學(xué)分化程度：高分化21例，中分化40例，低分化29例;TNM分期：Ⅰ期15例，Ⅱ期39例，Ⅲ期28例，Ⅳ期8例;格里森（Gleason）評分[4]≤7分54例，>7分36例。對照組年齡50～84歲，平均（63.5±8.0）歲，均為前例腺良性增生患者。兩組患者的年齡、腫瘤直徑、組織學(xué)分化程度等相關(guān)資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

排除無膀胱鏡檢、尿道檢查、前列腺直腸指檢、導(dǎo)尿等經(jīng)尿道刺激， 患者檢查當(dāng)天空腹抽取靜脈血3 ml， 離心機3500 r/min 離心操作，留上清液低溫保存。使用的檢測方法為化學(xué)免疫發(fā)光法。檢測工作主要由我院檢驗科醫(yī)生完成。所用儀器：全自動生化檢測儀（Coba s e602，瑞士，羅氏），檢測試劑為PSA專用試劑盒。檢測患者血清中tPSA、fPSA 的濃度，并根據(jù)fPSA 與tPSA 計算出血清fPSA/tPSA。

1.3觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

對患者進(jìn)行Gleason評分[9]，根據(jù)腺體分化程度，按5級評分。第1級1分，分化好;每遞升1級增加1分;第5級5分，為未分化。對于同一腫瘤不同區(qū)域腺癌結(jié)構(gòu)的變異，按其主要和次要分化程度分別評分，以該兩項評分相加的總分作為判斷預(yù)后的標(biāo)準(zhǔn)（腺癌主要結(jié)構(gòu)評為2分，次要結(jié)構(gòu)評為4分，則積分為2+4=6分;只有1個結(jié)構(gòu)類型，評分為3分，則積分為3+3=6分;穿刺活檢見3個結(jié)構(gòu)類型以上且最高級別結(jié)構(gòu)數(shù)量少時，一般將最高級別作為次要結(jié)構(gòu)類型）。積分為2、3、4分者相當(dāng)于高分化腺癌;5、6、7分者相當(dāng)于中分化腺癌;8、9、10分者相當(dāng)于低分化/未分化癌。

1.4統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 21.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，患者的血清tPSA、f/tPSA等計量資料經(jīng)正態(tài)分布檢驗均符合正態(tài)分布或近似正態(tài)分布，以（x±s）表示，組間比較采用t檢驗;繪制ROC曲線分析相關(guān)診斷學(xué)指標(biāo)及AUC值，選取最大診斷價值參數(shù)時對應(yīng)的敏感度和特異度;P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1 PCa組和對照組的血清tPSA、f/tPSA水平比較

PCa組患者的血清tPSA水平均高于對照組，而f/tPSA水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.001）。見表1、圖1。

2.2不同Gleason評分的PCa患者血清tPSA、f/tPSA水平比較

Gleason評分>7分PCa組患者的血清tPSA水平顯著高于Gleason評分≤7分者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;Gleason評分≤7分和>7分的PCa患者血f/tPSA水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

2.3血清tPSA、f/tPSA水平診斷PCa患者的價值

繪制ROC曲線，當(dāng)選取血清tPSA 截斷值48.31 ng/L時，對應(yīng)的敏感度為79.29%、特異度為77.61%、ROC曲線下面積AUC值為0.848;當(dāng)選取f/tPSA截斷值0.075時，對應(yīng)的敏感度為70.30%，特異度為74.53%，ROC曲線下面積AUC值為0.624。見圖3。

3 討論

PCa是男性常見的惡性腫瘤，特別是在老年男性中，是導(dǎo)致全世界男性死亡的主要疾病之一，PCa的發(fā)病率逐年增加[10]。目前對于PCa診斷主要依靠直腸指檢、血清前列腺特異性抗原（prostate specific antigen，PSA）檢測及前列腺磁共振等措施[11-12]，平常所說的PSA就是總前列腺特異性抗原（tPSA）。

PSA是由上皮細(xì)胞生成的糖蛋白，具有前列腺組織特異性。其包括結(jié)合態(tài)（cPSA）與游離態(tài)（fPSA），兩者在不同患者中比例也不相同[13]。fPSA是主要由良性的前列腺組織產(chǎn)生，所以在前列腺癌中fPSA/tPSA比例是下降的[14]。

tPSA雖然是目前前列腺癌最常用篩查指標(biāo)，但并不具有前列腺癌特異性。其受諸多因素影響，所有經(jīng)尿道操作或尿道刺激均能影響tPSA的變化[15-16]。當(dāng)PCa或其他病理變化如前列腺炎、急性尿潴留及前列腺創(chuàng)傷壞死發(fā)生時，前列腺組織屏障被破壞，導(dǎo)致大量PSA通過破壞組織屏障擴散到血液循環(huán)中，最終導(dǎo)致外周血中的tPSA水平增加，本研究結(jié)果顯示，PCa組患者的血清tPSA水平均高于對照組，tPSA的增加可能增加PCa的風(fēng)險，并在PCa的診斷中具有更高的準(zhǔn)確性。

為了提高前列腺癌篩查正確率，嘗試引入其他參數(shù)如f/tPSA。研究發(fā)現(xiàn)，如果老年男性出現(xiàn)tPSA升高，fPSA降低，f/tPSA比值下降明顯，則高度懷疑PCa。f/tPSA可以作為輔助指標(biāo)[17]。研究tPSA與f/tPSA的診斷價值是本研究的主要目的之一。本研究結(jié)果顯示，PCa組患者的f/tPSA水平明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.001），f/tPSA的降低提示前列腺癌的風(fēng)險增高。

合理評估PCa患者的發(fā)育階段直接影響臨床治療選擇和預(yù)后的選擇，最終影響PCa患者的生存率。Gleason評分系統(tǒng)與其他指標(biāo)或系統(tǒng)相結(jié)合將是PCa患者手術(shù)結(jié)果和復(fù)發(fā)風(fēng)險的良好預(yù)測指標(biāo)，尤其在Gleason評分=7分時被認(rèn)為是判斷 PCa 患者預(yù)后是否良好的重要分界線[18-19]，然而Gleason評分系統(tǒng)的應(yīng)用是基于PCa患者前列腺病理標(biāo)本的觀察分析，即使是同一診斷醫(yī)生也可能在相同水平的病理標(biāo)本做出不一致的判斷[20]。以往對于血清PSA指標(biāo)與Gleason評分系統(tǒng)之間的關(guān)系沒有統(tǒng)一的認(rèn)識[21]。本研究通過血清tPSA、f/tPSA的統(tǒng)計分析來確定其與Gleason評分的相關(guān)性。研究結(jié)果顯示，Gleason評分>7分PCa組患者的血清tPSA水平顯著高于Gleason評分≤7分者（P<0.05），提示血清tPSA水平與Gleason評分有一定的關(guān)系，血清tPSA與 PCa 呈顯著相關(guān)關(guān)系。tPSA對PCa病理分級和分期評估指標(biāo)具有重要的指導(dǎo)作用。

本研究還通過繪制ROC曲線證明血漿tPSA、f/tPSA在PCa的發(fā)展中起著重要作用。ROC曲線分析顯示，tPSA診斷PCa敏感度為79.29%，特異度為71.61%，AUC值為0.848;f/tPSA診斷PCa敏感度為70.30%，特異度為74.53%，AUC值為0.774，提示PCa患者的血漿tPSA、f/tPSA水平對PCa的診斷效果較好。

本研究結(jié)果還顯示，Gleason評分≤7分和>7分的PCa患者血漿f/tPSA水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），這可能與樣品中的個體差異和遺傳背景等因素有關(guān)。本研究的樣本量很小，PCa的分期是臨床分期，可能導(dǎo)致分期錯誤，在今后的研究中需要進(jìn)一步完善試驗。

綜上所述，血清tPSA、f/tPSA水平檢測對于診斷PCa有一定的臨床價值，血清tPSA變化與Gleason評分有一定的關(guān)系。

[參考文獻(xiàn)]

[1]? ?羅林，王海洋，邱凌，等.前列腺癌患者免疫功能指標(biāo)變化及臨床特征對免疫功能影響的分析[J].癌癥進(jìn)展，2018， 16（4）：509-511.

[2]? ?應(yīng)春花，張玉英，山雪婷.經(jīng)直腸超聲引導(dǎo)下前列腺穿刺活檢聯(lián)合血清前列腺特異抗原診斷老年前列腺癌的價值[J].中國老年學(xué)雜志，2017，37（16）：4013-4014.

[3]? ?謝珂，鄭衛(wèi)紅，譚瀟. KLKs促進(jìn)腫瘤增殖、遷移與侵襲的分子機制[J]. 中國生物化學(xué)與分子生物學(xué)報，2018， 34（9）：28-34.

[4]? ?Lin DW，Newcomb LF，Brown MD，et al. Evaluating the four kallikrein panel of the 4K score for prediction of high-grade prostate cancer in men in the canary prostate active surveillance study[J].Eur Urol，2017，72（3）：448-454.

[5]? ?Guerrico AG，Hillman D，Karnes J，et al. Roles of kalli- krein-2 biomarkers（free-hK2 and pro-hK2） for predi-cting prostate cancer progression-free survival[J].J Circ Biomark，2017，6（337）：1-5.

[6]? ?Rodriguez-Garcia A，Hevia D，Mayo JC，et al. Thioredo- xin 1 modulates apoptosis induced by bioactive compounds in prostate cancer cells[J].Redox Biol，2017，12（1）：634-647.

[7]? ?Roh JL，Jang H，Kim EH，et al. Targeting of the gluta- thione，thioredoxin，and Nrf2 antioxidant systems in head and neck cancer[J].Antioxid Redox Signal，2017，27（2）：106-114.

[8]? ?那彥群. 前列腺癌臨床診斷與治療[M]. 北京：人民衛(wèi)生出版社，2011：100-104.

[9]? ?溫茹，趙文露，魏超剛，等.磁共振擴散加權(quán)成像定量參數(shù)直方圖分析與前列腺癌Gleason評分相關(guān)性分析[J]. 中華醫(yī)學(xué)雜志，2019，7（11）：823-828.

[10]? 吳光華，余燕明，廖春旭.血清PSA檢測聯(lián)合經(jīng)直腸超聲引導(dǎo)下前列腺穿刺活檢在前列腺癌診斷中的價值[J].基層醫(yī)學(xué)論壇，2018，22（25）：3564-3566.

[11]? Zheng Z，Zhou Z，Yan W， et al. Tumor characteristics， treatments， and survival outcomes in prostate cancer pati-ents with a PSA level[J].BMC Cancer，2020，20（1）：340-342.

[12]? A Díaz-Fernández，Miranda-Castro R，De-Los-Santos-Lvarez N，et al. Impedimetric aptamer-based glycan PSA score for discrimination of prostate cancer from other prostate diseases[J].Biosensors & Bioelectronics，2021， 175（8）：e112 872.

[13]? 劉明，侯惠民，李欣，等.前列腺特異性抗原異?；颊叩那傲邢袤w積、前列腺特異性抗原密度和游離前列腺特異抗原與總前列腺特異抗原比值在前列腺癌檢出率中的價值[J].中華腫瘤雜志，2016，38（7）：526-529.

[14]? 陶紅，陳文軍.血清PSA、PAP聯(lián)合檢測對前列腺癌診斷價值及雌激素對其影響研究[J].中國生化藥物雜志，2017，37（5）：365-367.

[15]? 黃聰，紀(jì)光杰，宋剛，等. 基于多參數(shù)磁共振成像對前列腺重復(fù)穿刺活檢結(jié)果的預(yù)測價值[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2018，98（2）：132-135.

[16]? 蔡忠林，劉強照，周川，等.前列腺癌相關(guān)生物分子在腫瘤靶向性中的意義[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2017，97（22）：1756-1758.

[17]? 陶陶，沈洲，項平，等.HK2基因在前列腺癌中的表達(dá)及其對前列腺癌細(xì)胞惡性表型的影響[J]. 臨床與實驗病理學(xué)雜志，2017，33（2）：149-152.

[18]? 周凌，李世巖，陳韻沖，等. 超聲參數(shù)聯(lián)合血清學(xué)指標(biāo)對前列腺癌術(shù)后Gleason評分危險度的預(yù)測研究[J]. 中華超聲影像學(xué)雜志，2021，30（1）：76-81.

[19]? 劉欣，唐杰，王知力，等. fPSA/tPSA 比值在良性前列腺增生和前列腺癌鑒別診斷中的應(yīng)用[J]. 臨床泌尿外科雜志，2007，22（2）：99-101.

[20]? Kim TH，Kang DK.Is there any correlation between model-based and model-free parameters on DCE-MRI in breast cancer patients[J].Apmis，2015，123（9）：759-764.

[21]? 陳偉，周鵬，葛力源，等.前列腺癌根治術(shù)后Gleason評分升級相關(guān)危險因素分析[J].現(xiàn)代泌尿外科雜志，2017， 22（6）：429-432.

（收稿日期：2021-07-16）