兒童全身播散性隱球菌病1例

胡翠萍　　王團美

[摘要] 全身播散性隱球菌病主要是由新型隱球菌及格特隱球菌引起的全身不連續(xù)的兩個及以上部位病變的疾病，其臨床表現(xiàn)及輔助檢查均無特異性，診斷困難。南華大學(xué)附屬長沙中心醫(yī)院收治1例全身播散性隱球菌病患兒，男性，15歲，因“咳嗽、腹痛、間斷發(fā)熱半月余”以肺部病變查因、血液系統(tǒng)疾病，收住學(xué)生兒童結(jié)核科。通過該病例報道，分析治療思路，旨在提高對兒童全身播散性隱球菌病的認(rèn)識。

[關(guān)鍵詞] 全身播散性隱球菌病;隱球菌感染;兒童;氟康唑

[中圖分類號] R725? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] C? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2022）09-0168-03

A case of systemic disseminated cryptococcosis in children

HU Cuiping? ?WANG Tuanmei

Graduate School， Hunan University of Chinese Medicine， Changsha? ?410000， China

[Abstract] Systemic disseminated cryptococcosis is a disease caused by cryptococcus neoformans and cryptococcus gatti， which has two or more discontinuous lesions in the whole body. Its clinical manifestations and auxiliary examinations are nonspecific and its diagnosis is difficult. A 15-year-old male child with systemic disseminated cryptococcosis was admitted to the Tuberculosis Department of Students and Chidren in Changsha Central Hospital Affiliated to University of South China because of "cough， abdominal pain and intermittent fever for more than half a month". Through the case report， the treatment ideas were analyzed to improve the understanding of children′s systemic disseminated cryptococcosis.

[Key words] Systemic disseminated cryptococcosis; Cryptococcal infection; Children; Fluconazole

隱球菌是一種條件致病的寄生性酵母真菌，主要存在于動物糞便，尤其是鴿糞中[1]。其中，主要致病的有新型隱球菌和格特隱球菌兩種，我國主要以新型隱球菌為主[2]。通常來說，免疫力低下、長期應(yīng)用免疫抑制劑、器官移植、激素的應(yīng)用是隱球菌病的常見危險因素[2-3]。而在免疫功能正常的人群中，隱球菌的感染率約為十萬分之一[4]。相對成人來說，兒童隱球菌感染更為少見。本文通過1例2020年8月南華大學(xué)附屬長沙中心醫(yī)院學(xué)生兒童結(jié)核科收治的全身播散性患兒診治過程，系統(tǒng)復(fù)習(xí)兒童全身播散性隱球菌病的臨床表現(xiàn)、診療規(guī)范等，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

患者，男性，15歲，2020年8月5日出現(xiàn)咳嗽，伴有陣發(fā)性腹痛，當(dāng)?shù)卦\所輸液治療4 d（具體藥物不詳），癥狀無明顯好轉(zhuǎn)。8月9日出現(xiàn)發(fā)熱，熱型不規(guī)律，于8月14日至冷江水市人民醫(yī)院住院治療，診斷考慮：“1.雙肺感染;2.肺結(jié)核？3.血液系統(tǒng)疾患？”。予以“哌拉西林他唑巴坦、頭孢他啶抗感染、霧化、補液”等治療7 d，患兒咳嗽、腹痛較前好轉(zhuǎn)，但仍有發(fā)熱，遂來南華大學(xué)附屬長沙中心醫(yī)院門診就診，收住學(xué)生兒童結(jié)核科。起病以來，體重?zé)o明顯變化。既往史、個人史、無特殊，無結(jié)核病接觸史，無疫區(qū)接觸史，無食生水、生冷食物史。

1.2 入院查體

體溫：36.2℃，脈搏：99次/min，呼吸：20次/min，血壓：139/78 mmHg，體型肥胖，體重90 kg。皮膚散在丘疹及伴色素沉著，個別有結(jié)痂，頸部、腹股溝全身淺表淋巴未觸及，雙肺未聞及明顯干濕啰音。心律齊，心音有力。腹部平軟，全腹無壓痛，肝臟、脾臟肋下未觸及，腸鳴音正常。神經(jīng)系統(tǒng)體查無異常。

1.3 輔助檢查

血常規(guī)：白細(xì)胞：14.5×109/L，血紅蛋白：126 g/L，血小板：646 ×109/L，中性粒細(xì)胞占74.7%;嗜酸性粒細(xì)胞：0.58×109/L免疫球蛋白E：9550 IU/ml，血清前白蛋白133 mg/L;多次肝腎功能、心肌酶、電解質(zhì)大致正常;凝血常規(guī)、輸血前四項正常。異型淋巴細(xì)胞0.02;D-二聚體正常。免疫：免疫球蛋白G 18.50 g/L（IgA、IgM正常）;淋巴細(xì)胞免疫分析1：CD3+ 73.10%;CD3+CD4+ 39.10%;CD3+/CD8+ 26.50%;CD4/CD8 1.48;CD4+CD8+ 0.90%;淋巴細(xì)胞免疫分析2：CD3+ 73.19%;CD19+ 9.23%;CD56+ 14.29%;抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體：陰性;補體C3 1.890g/L;補體C4正常。EBV抗體及核酸檢測陰性，寄生蟲全套（湘雅寄生蟲實驗室）陰性。結(jié)核相關(guān)檢查：（外院）PPD（-），結(jié)核感染T淋巴細(xì)胞檢測、多次痰及肺泡灌洗液AFB、手工涂片找抗酸桿菌、肺泡灌洗液XPert、結(jié)核桿菌DNA測定均陰性。多次支衣原體抗體檢陰性，僅一次支原體總抗體陽性（1∶80）。2次外周血隱球菌抗原檢查陰性，腦脊液隱球菌快速抗原陰性。培養(yǎng)：骨髓細(xì)菌培養(yǎng)：頭狀葡萄球菌頭狀亞種。2次血培養(yǎng)、尿培養(yǎng)、痰培養(yǎng)、（肺泡灌洗液）真菌培養(yǎng)均陰性。（肺泡灌洗液）：涂片見柱狀上皮細(xì)胞及炎細(xì)胞，未發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞。2020年8月27日完善骨髓穿刺，骨髓細(xì)胞學(xué)分析：骨髓增生明顯活躍，分類嗜酸粒比值稍高，紅細(xì)胞大致正常，血小板成堆分布。2020年8月23日肺部低密度CT示：雙肺散在粟粒點狀、小結(jié)節(jié)狀陰影。見圖1。

淋巴結(jié)彩超示：頸部、腹股溝、腋窩、腹膜后（最大者51 mm×20 mm，部分融合）多發(fā)異常淋巴結(jié)可見，以上不排除淋巴瘤可能（由于位置距離體表1 cm以上，且患者肥胖，因此體查未捫及）。右側(cè)頸部腫大淋巴結(jié)活檢：病變考慮為隱球菌感染伴朗格罕細(xì)胞增生活躍。皮下結(jié)節(jié)（潰爛處）活檢：表皮無顯著異常，真皮深層見膿腫，膿腫內(nèi)組織細(xì)胞內(nèi)見隱球菌孢子樣物，結(jié)合淋巴結(jié)活檢，符合隱球菌感染，膿腫形成。

1.4 治療

入院后予以頭孢替安、頭孢曲松鈉、氟康唑靜脈滴注（后改口服，400 mg/次，1次/d）治療，患兒病情好轉(zhuǎn)，予以出院，1個月后隨診，完善胸部CT：兩肺病變基本吸收。腹膜后及腸系膜根部多發(fā)腫大淋巴結(jié)較前明顯縮小。見圖2。

2 討論

隱球菌最常侵襲神經(jīng)系統(tǒng)、肺部及皮膚，故以此三個系統(tǒng)為首要癥狀就診者居多。兒童隱球菌病的臨床表現(xiàn)與感染部位、宿主的免疫狀態(tài)密切相關(guān)[5]。

隱球菌性腦膜炎主要表現(xiàn)為發(fā)熱，進(jìn)行性加重的頭痛、精神錯亂、嗜睡、易激惹、定向力障礙和明顯的行為改變等[6]。隱球菌感染后，顱高壓癥狀往往很明顯，可出現(xiàn)頭痛、嘔吐、抽搐等不適。查體腦膜刺激征為陽性。但其表現(xiàn)與體征無特異性，易于其他病原菌感染導(dǎo)致的腦膜炎相混淆，特別是結(jié)核性腦膜炎[7]。

肺隱球菌病在成人和兒童中常表現(xiàn)為咳嗽、發(fā)熱、胸痛、咳血等癥狀[8]。肺隱球菌感染患兒胸片及CT可表現(xiàn)為片狀浸潤影、結(jié)節(jié)腫塊型、混合病變等。需要與轉(zhuǎn)移瘤、原發(fā)性肺癌、原發(fā)性和粟粒性肺結(jié)核做鑒別[9]。肺隱球菌病的診斷有賴于肺部影像學(xué)、纖維支氣管鏡下穿刺活檢及取肺泡灌洗液做抗原檢測及培養(yǎng)等。

皮膚隱球菌感染分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩種，原發(fā)性感染一般有外傷史，局部皮膚破損導(dǎo)致隱球菌入侵感染，一般比較少見[10]。繼發(fā)性感染提示已有播散性隱球菌感染存在，一般為血型播散[11]。隱球菌感染皮膚主要表現(xiàn)為結(jié)節(jié)、膿皰、潰瘍及局部蜂窩織炎等，這些皮疹可分布全身各處，以顏面部、四肢為主[12]。

隱球菌病患者出現(xiàn)同時2個不連續(xù)部位感染者可診斷為全身播散性隱球菌病[13]。病理診斷、病原學(xué)涂片及培養(yǎng)為確診的金標(biāo)準(zhǔn)。通常取材于病灶處，例如經(jīng)皮肺組織穿刺活檢標(biāo)本、局部皮膚穿刺標(biāo)本等[14]。血清隱球菌莢膜多糖抗原乳膠凝集實驗陽性、痰標(biāo)本或者支氣管肺泡灌洗液標(biāo)本涂片或者培養(yǎng)陽性可結(jié)合病史有臨床診斷價值[15-16]。

在免疫功能正常的患兒中，輕型肺部隱球菌感染者，可采用氟康唑200～400 mg/d，療程為3～6個月，中度癥狀者治療療程可延長到6～12個月。對不能耐受氟康唑的患者，可換成伊曲康唑，劑量仍為200～400 mg/d，療程6～12個月。對不能口服唑類藥物的患者，可使用兩性霉素B，0.4～0.7 mg/（kg·d），總劑量為1000～2000 mg。若內(nèi)科治療效果欠佳，且肺部病灶比較局限者，可采用手術(shù)切除，術(shù)后推薦應(yīng)用抗真菌藥物至少8周以上。繼發(fā)性皮膚感染需要按照原發(fā)灶療程治療。原發(fā)性皮膚感染可采用氟康唑200～400 mg/d，療程1～3個月，部分病例也可采用局部手術(shù)切除[14，17]。重癥肺部患者、嚴(yán)重免疫抑制宿主及中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染者，推薦分階段治療，第一階段為誘導(dǎo)治療期（至少2個月），一般采用兩性霉素B 0.5～1.0 mg/（kg·d）聯(lián)合氟胞嘧啶100 mg/（kg·d）;第二階段為鞏固治療期，推薦使用氟康唑或者伊曲康唑，劑量均為200～400 mg/d[14，18]。

回顧本例患兒病例，患兒無基礎(chǔ)疾病，因“咳嗽、腹痛、間斷發(fā)熱半月余”入院，患兒在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院抗感染治療效果不佳，且肺部影像學(xué)不能排除肺結(jié)核，故收住學(xué)生、兒童結(jié)核科。經(jīng)相關(guān)檢查后結(jié)核病診斷依據(jù)不足，因彩超示全身淺表淋巴結(jié)腫大及腹膜后淋巴結(jié)明顯腫大，考慮淋巴瘤可能性大，后以“血液系統(tǒng)惡行疾?。毫馨土觯俊鞭D(zhuǎn)入普兒科繼續(xù)治療，同樣，2019年，張建良等[19]也報道1例兒童淋巴結(jié)隱球菌感染誤診為淋巴瘤的病例。在本例中，患兒因皮下結(jié)節(jié)逐漸增多、血IgE明顯升高且嗜酸性粒細(xì)胞有上升趨勢，一度考慮“木村病”可能，該病又稱為嗜酸性粒細(xì)胞增生性淋巴結(jié)肉芽腫，是一種以淋巴結(jié)、軟組織和唾液腺損害為主的免疫炎性疾病，目前病因不明，好發(fā)于亞洲青年男性，常表現(xiàn)為頭面部、頸部無痛性增大的包塊，伴有皮膚瘙癢、色素沉著。實驗室檢查可有外周血嗜酸性粒細(xì)胞升高及血IgE升高[20]。但本例患兒嗜酸性粒細(xì)胞輕度升高，且無木村病其他表現(xiàn)。患兒皮下結(jié)節(jié)、頸部淋巴結(jié)活檢可見隱球菌孢子樣物、隱球菌莢膜，符合隱球菌感染，進(jìn)而確診。查閱相關(guān)文獻(xiàn)，隱球菌感染同樣也可引起嗜酸性粒細(xì)胞升高及血IgE升高[21]，患兒外院完善高IgE綜合征等疾病基因檢測均陰性，也證實患兒為“繼發(fā)性高IgE綜合征”，繼發(fā)于隱球菌感染。雖未完善肺組織穿刺活檢，但經(jīng)1個月抗隱球菌治療后，患兒肺部病灶吸收（見圖2），且排除其他肺部疾病，故考慮患兒肺部病灶為隱球菌感染所致。患兒完善腰椎穿刺，及兩次頭顱MRI均未見明顯異常，臨床也無隱球菌腦膜炎表現(xiàn)，故認(rèn)為其未侵犯顱內(nèi)。本例患兒隱球菌侵犯皮膚、肺部、淋巴結(jié)，口服氟康唑400 mg/d，門診規(guī)律復(fù)診，8個月后因肝功能受損停藥，后電話隨訪，無明顯不適。

兒童隱球菌感染因其癥狀不典型，診斷困難，大多以發(fā)熱、咳嗽為主，易誤診為肺炎、結(jié)核等疾病，其影像學(xué)表現(xiàn)也無明顯特異性，若患兒出現(xiàn)一些特征性表現(xiàn)可輔助診斷，但確診仍需結(jié)合臨床表現(xiàn)及病原學(xué)檢查。隱球菌感染治療療程長，而早診斷早治療，對減少神經(jīng)系統(tǒng)損傷極為重要，本文通過此例患兒的病例特點、診療過程，希望能提高廣大醫(yī)師對兒童全身播散性隱球菌病的認(rèn)識。

[參考文獻(xiàn)]

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