雌二醇地屈孕酮聯(lián)合坤泰膠囊治療圍絕經(jīng)期綜合征32例臨床觀(guān)察

尹君，徐娟，李繁

贛州市立醫(yī)院，江西 贛州 341000

隨著社會(huì)、工作及家庭壓力的逐漸增大及人們對(duì)生活質(zhì)量要求的提高，因圍絕經(jīng)期不適就診者逐漸增加。圍絕經(jīng)期是婦女自生殖年齡過(guò)渡到無(wú)生殖能力年齡的階段［1］，包括從接近絕經(jīng)出現(xiàn)與絕經(jīng)有關(guān)的內(nèi)分泌、生物學(xué)和臨床特征起至最后一次月經(jīng)后1 年。在此期間，由于雌激素水平降低，可出現(xiàn)血管舒縮、骨骼系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)的一系列癥候群，對(duì)患者生活質(zhì)量產(chǎn)生一定影響。目前治療圍絕經(jīng)期綜合征采用激素補(bǔ)充治療（hormone replacement therapy，HRT）［2］，是唯一能夠極大改善患者健康的治療方案，圍絕經(jīng)期是激素補(bǔ)充的最佳時(shí)間。相關(guān)研究顯示［3］，坤泰膠囊在圍絕經(jīng)期綜合征患者的治療中具有較好效果，在改善患者負(fù)性情緒及生活質(zhì)量方面具有積極意義。目前關(guān)于雌二醇地屈孕酮聯(lián)合坤泰膠囊治療圍絕經(jīng)期綜合征的相關(guān)報(bào)道較少，缺乏足量文獻(xiàn)加以證實(shí)。本研究選擇64例患者為研究對(duì)象，探討聯(lián)合治療的臨床價(jià)值，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇贛州市立醫(yī)院2018 年8 月至2020 年12月收治的64例圍絕經(jīng)期綜合征患者作為研究對(duì)象，按照收治順序進(jìn)行編號(hào)，將其分為觀(guān)察組（n=32，收治編號(hào)為單數(shù)）和對(duì)照組（n=32，收治編號(hào)為雙數(shù)），對(duì)照組患者年齡（49.62±2.10）歲，年齡范圍44～58 歲；病程（4.76±2.47）年，病程范圍0.5～8.0年；絕經(jīng)18例；體質(zhì)量指數(shù)（BMI）（23.68±2.58）kg/m2，BMI 范 圍19.84～27.65 kg/m2。觀(guān)察組患者年齡（49.84±3.51）歲，年齡范圍43～57 歲；病程（5.78±2.64）年，病程范圍0.5～7.5 年；絕經(jīng)15例；BMI（23.81±3.95）kg/m2，BMI 范 圍21.58～28.51 kg/m2。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理原則要求。

1.2 納排標(biāo)準(zhǔn)

（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合圍絕經(jīng)期綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②無(wú)激素補(bǔ)充治療禁忌證；③無(wú)認(rèn)知障礙、意識(shí)清楚、生活可自理者；④簽訂知情同意書(shū)。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往接受雙側(cè)卵巢切除術(shù)或子宮切除術(shù)者；②合并腫瘤、其他婦科疾病者；③內(nèi)分泌功能失調(diào)者；④入組前3 個(gè)月內(nèi)接受過(guò)性激素相關(guān)治療者。

1.3 方法

對(duì)照組患者均予以HRT治療，具體方案如下：口服雌二醇地屈孕酮片（Abbott Biologicals B.V.，國(guó)藥準(zhǔn)字H20150345，規(guī)格：雌二醇2 mg 和地屈孕酮10 mg），1 次/d，1 片/次，前14 d 服用雌二醇片，后14 d 服用雌二醇地屈孕酮片，連續(xù)用藥28 d 為1個(gè)周期，連續(xù)治療6 個(gè)周期。

觀(guān)察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上增加坤泰膠囊（貴陽(yáng)新天藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20000083，規(guī)格：0.5 g）治療，4 粒/次，3 次/d，28 d 為一個(gè)周期，連續(xù)治療6 個(gè)周期。

1.4 觀(guān)察指標(biāo)及評(píng)估方法

（1）比較兩組治療前1 d 及治療完成后次日的絕經(jīng)癥狀變化（Kupperman）評(píng)分，Kupperman 量表包括癥狀13 個(gè)和嚴(yán)重程度4 個(gè)等級(jí)［4］。0 分表示無(wú)該癥狀，1 分表示癥狀偶爾出現(xiàn)（輕度癥狀），2 分表示癥狀持續(xù)出現(xiàn)（中度癥狀），3 分表示癥狀持續(xù)，對(duì)工作和生活造成影響（重度癥狀），分?jǐn)?shù)范圍為0～63 分，分?jǐn)?shù)越高表示患者癥狀越嚴(yán)重。（2）比較兩組在治療前1 d 及治療完成后次日的負(fù)性情緒情況，采用焦慮自評(píng)量表（SAS）及抑郁自評(píng)量表（SDS）評(píng)估患者負(fù)性情緒情況，SAS 有20個(gè)自評(píng)項(xiàng)［5］，其中：15 個(gè)正向評(píng)分（正向評(píng)分依次評(píng)為1、2、3、4 分）、5 個(gè)反向評(píng)分（反向評(píng)分評(píng)為4、3、2、1 分），項(xiàng)目得分總和為總粗分，總分＝總粗分×1.25。SAS 標(biāo)準(zhǔn)差分界值為50 分（其中69 分以上為重度焦慮，中度焦慮為60～69 分，50～59 分為輕度焦慮）。SDS 有20 個(gè)抑郁主觀(guān)感受的項(xiàng)目［6］，按癥狀出現(xiàn)的頻度分為四級(jí)評(píng)分（含有10 個(gè)正向評(píng)分以及10 個(gè)反向評(píng)分，標(biāo)準(zhǔn)與SAS 評(píng)分一致）。SDS 抑郁自評(píng)量表標(biāo)準(zhǔn)分的分界值為53分（其中73 分以上為重度抑郁，63～72 分為中度抑郁，53～62 分為輕度抑郁）。（3）比較兩組治療前1 d 及治療完成后次日的激素水平，包括促黃體生成素（LH）、促卵泡刺激素（FSH）、血清雌二醇（E2）及抗苗勒管激素（AMH），采集患者空腹靜脈血5 mL，室溫靜置15 min，以離心速度3 000 r/min，半徑為13.5 cm，離心10 min，獲取上清液保存于-80 ℃環(huán)境。采用放射免疫法檢測(cè)患者LH、FSH 及E2，試劑盒購(gòu)自上海將來(lái)實(shí)業(yè)股份有限公司。酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)患者血清AMH 水平，試劑盒購(gòu)自上海將來(lái)實(shí)業(yè)股份有限公司。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0 軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料行χ2檢驗(yàn)，以例（%）表示；計(jì)量資料以表示，行t檢驗(yàn)，P＜0.05 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組Kupperman 評(píng)分的比較

治療后兩組Kupperman 評(píng)分均下降，觀(guān)察組低于對(duì)照組，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組Kupperman評(píng)分的比較（分，）

表1 兩組Kupperman評(píng)分的比較（分，）

注：與治療前比較，aP＜0.05。

2.2 兩組負(fù)性情緒評(píng)分的比較

治療后兩組SDS 及SAS 評(píng)分均較治療前降低，觀(guān)察組低于對(duì)照組，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組負(fù)性情緒評(píng)分的比較（分，）

表2 兩組負(fù)性情緒評(píng)分的比較（分，）

注：與治療前比較，aP＜0.05。

2.3 兩組血清性激素及AMH 水平的比較

治療后兩組血清LH、FSH 水平均下降，血清E2、AMH 水平均上升，觀(guān)察組LH、FSH 水平低于對(duì)照組，E2、AMH 水平高于對(duì)照組，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組血清性激素及AMH水平的比較（）

表3 兩組血清性激素及AMH水平的比較（）

注：與治療前比較，aP＜0.05。

3 討論

圍絕經(jīng)期綜合征是指婦女在卵巢功能衰退時(shí)至絕經(jīng)后1 年內(nèi)由于體內(nèi)性激素分泌水平下降引起自主神經(jīng)功能紊亂、代謝障礙的臨床癥候群，患者可出現(xiàn)情緒波動(dòng)較大、潮熱、胸悶、氣短、失眠抑郁、月經(jīng)紊亂。有調(diào)查顯示［7］，圍絕經(jīng)期綜合征發(fā)病率在50%～80%，關(guān)于其發(fā)病機(jī)制有激素學(xué)說(shuō)、免疫學(xué)說(shuō)、神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)學(xué)說(shuō)、自由基學(xué)說(shuō)等，但無(wú)論何種學(xué)說(shuō)均支持患者出現(xiàn)的癥候群是由機(jī)體性激素水平改變而引起。圍絕經(jīng)期綜合征的治療方法以藥物為主，通過(guò)補(bǔ)充外源性雌激素，可改善患者的多種臨床癥狀，部分研究證實(shí)［8］，HRT 能夠降低圍絕經(jīng)期綜合征患者心血管疾病發(fā)生率，改善患者骨質(zhì)疏松情況，進(jìn)而提高患者生活質(zhì)量。但隨著相關(guān)研究的深入，目前發(fā)現(xiàn)即使進(jìn)行了HRT，部分患者失眠、氣短等癥狀仍未得到明顯改善，考慮與患者自主神經(jīng)功能紊亂有關(guān)［9］。

隨著現(xiàn)代中醫(yī)的不斷發(fā)展，目前中醫(yī)在機(jī)制復(fù)雜疾病的治療中體現(xiàn)出一定優(yōu)勢(shì)，中醫(yī)認(rèn)為圍絕經(jīng)期綜合征屬于“臟躁”“百合病”等范疇?！端貑?wèn)·上古天真論》曰：“女子七七，任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形環(huán)而無(wú)子也”。提示腎氣盛衰與機(jī)體生理功能密切相關(guān)?！芭悠咂摺闭谴蠖鄶?shù)女性進(jìn)入圍絕經(jīng)期的年齡，這個(gè)階段女性腎氣由生育時(shí)期的旺盛轉(zhuǎn)為衰弱。而腎藏精，肝主血，精血相互滋養(yǎng)，通過(guò)經(jīng)絡(luò)相互影響。坤泰膠囊由熟地黃、黃連、白芍、黃芩、阿膠、茯苓經(jīng)現(xiàn)代制藥技術(shù)制成的中藥，具有安神除煩、滋陰清熱的功效，其中黃連清熱解毒；熟地黃養(yǎng)血活血，養(yǎng)陰生津；阿膠潤(rùn)肺滋陰，補(bǔ)血；黃芩清熱燥濕，解讀瀉火。本研究中采用坤泰膠囊聯(lián)合HRT治療圍絕經(jīng)期綜合征，結(jié)果顯示治療后兩組Kupperman 評(píng)分均下降，觀(guān)察組低于對(duì)照組，治療后兩組SDS 及SAS 評(píng)分均較治療前降低。提示雌二醇、地屈孕酮聯(lián)合坤泰膠囊能進(jìn)一步改善圍絕經(jīng)期綜合征患者的癥狀，緩解患者負(fù)性情緒。分析后認(rèn)為，坤泰膠囊中的阿膠含有多種骨膠原［10］，進(jìn)入人體水解后可生成精氨酸、胱氨酸等多種人體必需氨基酸，藥理學(xué)研究證實(shí)［11］，阿膠具有一定雌激素樣作用，可上調(diào)圍絕經(jīng)期綜合征大鼠的Bcl-2 蛋白表達(dá)，抑制Bax 蛋白表達(dá)，進(jìn)而達(dá)到改善卵巢功能的作用?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí)［12］，熟地黃具有明顯的抗炎、保肝及鎮(zhèn)靜作用，在抑郁癥治療過(guò)程中發(fā)揮積極作用。部分研究證實(shí)［13］，傳統(tǒng)炮制的熟地黃還具有明顯雌激素樣作用，能夠促進(jìn)大鼠排卵。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組血清LH、FSH 水平均下降，血清E2、AMH 水平均上升，觀(guān)察組LH、FSH 水平低于對(duì)照組，E2、AMH 水平高于對(duì)照組，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示坤泰膠囊聯(lián)合HRT 能夠調(diào)節(jié)圍絕經(jīng)期綜合征患者的激素水平。相關(guān)研究顯示［14］，AMH 屬于TGF-β 類(lèi)物質(zhì)，女性AMH 主要表達(dá)場(chǎng)所在卵巢，在直徑小于4 mm 小竇卵泡及竇前卵泡中表達(dá)水平最高，在直徑接近8 mm 的卵泡中基本不表達(dá)，AMH 能夠抑制卵泡成熟及顆粒細(xì)胞增殖，降低卵泡對(duì)FSH 的敏感性，同時(shí)減緩卵泡群的消耗，黃夢(mèng)琪指出［15］，AMH 水平與圍絕經(jīng)期患者病情嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。本研究中采用的雌二醇屬于一種天然激素，進(jìn)入女性機(jī)體后能影響骨代謝水平及神經(jīng)系統(tǒng)，而地屈孕酮可使女性子宮內(nèi)膜進(jìn)入分泌相，一定程度上降低雌激素引起的癌變風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，雌二醇地屈孕酮聯(lián)合坤泰膠囊治療圍絕經(jīng)期綜合征能進(jìn)一步改善患者癥狀，緩解負(fù)性情緒，同時(shí)調(diào)節(jié)患者機(jī)體激素水平。