成人多發(fā)性肌炎/皮肌炎患者合并間質(zhì)性肺病的危險因素分析與預(yù)測模型建立

王亞飛 李紅霞 馮媛 張巖 吳振彪

1空軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科（西安710038）；2空軍特色醫(yī)學(xué)中心風(fēng)濕免疫科（北京100142）

特發(fā)性炎性肌?。╥diopathic inflammatory myositis，IIM）是一種影響骨骼肌和各器官、各系統(tǒng)的自身免疫性疾病。其中多發(fā)性肌炎（polymyositis，PM）和皮肌炎（dermatomyositis，DM）在IIM 中最常見［1］。間質(zhì)性肺?。╥nterstitial lung disease，ILD）是PM/DM 常見且嚴(yán)重并發(fā)癥，預(yù)后不良且死亡率高，有報道稱病死率高達(dá)50%［2］。雖然近年來PM/DM 受到了風(fēng)濕界的廣泛關(guān)注，對該病的了解也逐漸清晰，但部分PM/DM 合并ILD（PM/DM-ILD）患者進(jìn)展迅速，預(yù)后差。對于PM/DM-ILD 患者危險因素的研究非常重要，有利于疾病的早期預(yù)測和干預(yù)。目前該方面研究較匱乏，納入的樣本量和相關(guān)危險因素指標(biāo)較少，結(jié)論參差不齊，代表性較差。

本研究回顧性分析了空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院379 例PM/DM 住院患者的病例數(shù)據(jù)資料，就診時未合并ILD 的PM/DM 患者為對照組（PM/DM 組），就診時合并ILD 的PM/DM 患者為病例組（PM/DMILD 組），比較二者臨床數(shù)據(jù)資料的差異性，分析并發(fā)ILD 的危險因素并構(gòu)建臨床預(yù)測模型，對PM/DM-ILD 患者實現(xiàn)早期防治，從而改善預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 病例資料 收集2015年1月1日至2021年1月1日空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院379 例PM/DM 住院患者臨床資料，將其分為對照組（PM/DM，n=234）和病例組（PM/DM-ILD，n=145）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）病例資料相對完整；（2）年齡≥18 歲；（3）診斷符合1975年BOHAN 等［3］提出的PM/DM 診斷標(biāo)準(zhǔn)：①對稱性近端肌無力表現(xiàn)；②肌肉活檢異常；③血清肌酶升高；④肌電圖示肌源性損害；⑤典型的皮膚損害。前4 項中3 項外加皮損，確診DM；前4 項陽性而無皮損，確診PM；（4）ILD 的診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］：①無明確原因引起的干咳、活動后胸悶氣短、Velcro啰音；②肺部高分辨率CT（HRCT）檢查有網(wǎng)格狀、斑片狀、蜂窩狀、條索影等肺間質(zhì)的改變；③肺功能檢查為限制性通氣功能或彌散功能障礙；④外科肺活檢證實；符合①②③中2 條或④，排除肺結(jié)核、肺氣腫可診斷為ILD。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）病例數(shù)據(jù)不全的患者；（2）合并惡性腫瘤患者；（3）合并其他彌漫性結(jié)締組織病患者；（4）本身存在嚴(yán)重感染以及肝腎等臟器功能嚴(yán)重不全患者。

1.2 研究方法 制作Excel 病例數(shù)據(jù)登記表，回顧性收集379 例PM/DM 住院患者的臨床病例資料。通過查閱大量文獻(xiàn)，收集PM/DM-ILD 的可能影響因素并適當(dāng)擴大納入的指標(biāo)范圍，包括患者的一般情況、臨床表現(xiàn)、實驗室檢查等，比較兩組數(shù)據(jù)資料的差異，分析PM/DM-ILD 可能的危險因素。生化指標(biāo)由全自動生化分析儀檢測；血常規(guī)采用LH750 血細(xì)胞分析儀檢測；腫瘤相關(guān)標(biāo)志物采用電化學(xué)發(fā)光免疫法測定；自身抗體采用免疫印跡法或間接免疫熒光法檢測。收集的數(shù)據(jù)均來自唐都醫(yī)院病例數(shù)據(jù)庫，利用數(shù)據(jù)庫篩選出符合入組標(biāo)準(zhǔn)的PM/DM-ILD 患者和PM/DM 患者并實時記錄。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 使用SPSS 25.0 對整理的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料先行正態(tài)性和方差齊性檢驗，符合正態(tài)分布的以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較行t檢驗，非正態(tài)分布的以M（P25，P75）表示，組間比較采用Wilcoxon 秩和檢驗；計數(shù)資料以例（%）表示，組間比較行卡方檢驗。對PM/DM-ILD的危險因素采用單因素和多因素logistic 回歸分析。先對納入的自變量進(jìn)行單因素分析，單因素分析有統(tǒng)計學(xué)意義納入logistic 回歸分析，篩選出危險因素。分別從兩組中各隨機抽取70%的數(shù)據(jù)作為訓(xùn)練集數(shù)據(jù)，兩組中剩余的作為驗證集數(shù)據(jù)，以保證訓(xùn)練集及驗證集中的數(shù)據(jù)特征沒有明顯差異，采用R 軟件建模，使用訓(xùn)練集數(shù)據(jù)建立Nomogram 預(yù)測模型，應(yīng)用驗證集數(shù)據(jù)驗證預(yù)測模型，評估模型的預(yù)測效果。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般情況及臨床特征比較 病例組患者的年齡高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；兩組在性別、病程比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。關(guān)節(jié)痛、發(fā)熱、技工手、雷諾現(xiàn)象、胸悶、氣短、咳嗽、咳痰發(fā)生情況比較，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；而甲周病變、向陽疹、聲音嘶啞、肌肉酸痛、吞咽困難、飲水嗆咳、四肢無力、V 型疹、Gottron 征發(fā)生情況比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，表1）。

表1 兩組患者一般情況及臨床特征比較Tab.1 Comparison of the general data and clinical characteristics of patients in the two groups 例（%）

2.2 兩組患者實驗室指標(biāo)比較 病例組的紅細(xì)胞沉降率（ESR）、血清鐵蛋白（FER）水平高于對照組，血清白蛋白（ALB）水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者的血紅蛋白計數(shù)（Hb）、白細(xì)胞計數(shù)（WBC）、血小板計數(shù)（PLT）、球蛋白（GLOB）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、乳酸脫氫酶（LDH）、α-羥丁酸脫氫酶（HBDH）、IgG、IgA、IgM、C3、C4、C 反應(yīng)蛋白（CRP）水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，表2）。

表2 兩組患者實驗室指標(biāo)比較Tab.2 Comparison of laboratory parameters of patients in the two groups M（P25，P75）

2.3 兩組患者腫瘤相關(guān)標(biāo)志物比較 病例組患者的癌胚抗原（CEA）、糖類抗原153（CA153）水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者的糖類抗原724（CA724）、糖類抗原19-9（CA19-9）、糖類抗原125（CA125）、糖類抗原50（CA50）、甲胎蛋白（AFP）水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，表3）。

表3 兩組患者腫瘤相關(guān)標(biāo)志物比較Tab.3 Comparison of tumor markers of patients in the two groups M（P25，P75）

2.4 兩組患者自身抗體陽性率比較 病例組的抗Jo-1 抗體、抗Ro52 抗體、抗MDA5 抗體陽性率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者的抗ANA 抗體、抗SSA 抗體、抗SSB 抗體、抗PL-7抗體、抗PL-12 抗體、抗PM-SCL 抗體、抗CENP-B 抗體、抗AMA2 抗體陽性率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，表4）。

表4 兩組患者自身抗體陽性率比較Tab.4 Comparison of positive rate of autoantibody of patients in the two groups 例（%）

2.5 logistic 回歸分析 logistic 回歸單因素分析中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的自變量先進(jìn)行共線性診斷，將最終不存在共線性的自變量全部納入logistic 回歸分析。統(tǒng)計結(jié)果顯示，年齡、發(fā)熱、技工手、雷諾現(xiàn)象、FER 水平、CEA 水平、抗Jo-1 抗體、抗Ro52 抗體、抗MDA5抗體為ILD 發(fā)生的獨立危險因素（P＜0.05），血清白蛋白水平為ILD 發(fā)生的保護(hù)性因素（表5）。

表5 logistic 回歸中與PM/DM-ILD 發(fā)生相關(guān)的顯著變量Tab.5 Significant variables associated with occurrence of PM/DM-ILD

2.6 Nomogram 預(yù)測模型的建立與驗證 通過logistic 回歸分析出PM/DM-ILD 的危險因素，借助R 軟件，利用訓(xùn)練集中的數(shù)據(jù)建立Nomogram 預(yù)測模型（圖1），運用驗證集數(shù)據(jù)檢驗?zāi)Ｐ蛯τ赑M/DM 患者發(fā)生ILD 的預(yù)測效能并記錄ROC 曲線，該預(yù)測模型的AUC 為0.899（95%CI：0.864 ～0.934），敏感性為79.5%，特異性為86.4%（圖2）。

圖1 PM/DM-ILD 預(yù)測模型列線圖Fig.1 Nomogram of PM/DM-ILD prediction model

圖2 PM/DM-ILD 預(yù)測模型ROC 曲線Fig.2 ROC curve of ILD prediction model

3 討論

PM/DM 是一種全身性疾病，ILD 是PM/DM 最為常見的并發(fā)癥，死亡率高，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和預(yù)后。目前對ILD 發(fā)病機制的認(rèn)識還比較模糊，研究顯示可能與遺傳、環(huán)境以及免疫相關(guān)的抗體、細(xì)胞、細(xì)胞因子等密切相關(guān)［5］。PM/DM 患者ILD 發(fā)病率在不同國家之間存在差異，國外文獻(xiàn)報道高達(dá)65%的PM/DM 患者可能發(fā)生ILD［2］；然而我國學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，ILD 在我國PM/DM 患者中的發(fā)病率為40%［6］；PM/DM 患者中ILD 的發(fā)病率是否具有地域或環(huán)境因素的影響有待進(jìn)一步研究。本組PM/DM-ILD 的發(fā)病率為38.26%，與相關(guān)文獻(xiàn)報道基本相符［6］。

本研究對PM/DM 合并ILD 的相關(guān)危險因素及預(yù)測模型進(jìn)行了深入探討，發(fā)現(xiàn)年齡大、發(fā)熱、技工手、雷諾現(xiàn)象，F(xiàn)ER、CEA 水平升高，ALB 水平降低，存在抗Jo-1、抗Ro52、抗MDA5 抗體與PM/DM發(fā)生ILD 相關(guān)，在臨床上對有上述表現(xiàn)的PM/DM患者警惕發(fā)生ILD 可能，注意關(guān)注其肺功能及肺部影像學(xué)變化。本研究利用R 軟件建立Nomogram 預(yù)測模型，Nomogram 預(yù)測模型將上述各個相關(guān)因素發(fā)揮的重要作用以列線圖形式展現(xiàn)出來，兼顧了各個因素的累積效應(yīng)，具有較好的直觀性和準(zhǔn)確性，而且操作便捷。該模型的AUC 為0.899（95%CI：0.864 ～0.934），敏感性為79.5%，特異性為86.4%，可以較好的預(yù)測PM/DM 患者ILD 的發(fā)病風(fēng)險。

既往也有關(guān)于PM/DM-ILD 發(fā)生風(fēng)險的臨床研究。SUN 等［7］發(fā)現(xiàn)抗MDA5、抗Jo-1 和抗PL-7 抗體陽性與PM/DM-ILD 之間有很強的相關(guān)性。PM/DM患者中存在抗Ro52 抗體提示出現(xiàn)ILD 的幾率更大［8-9］。早前有研究表明，特發(fā)性肺纖維化患者的肺組織可以表達(dá)CEA［10］。目前關(guān)于抗核抗體和CEA 水平與PM/DM-ILD 相關(guān)性的研究較少。本研究結(jié)果進(jìn)一步證實了存在抗MDA5、抗Jo-1、抗Ro52抗體和CEA水平升高在預(yù)測PM/DM患者并發(fā)ILD 中所起到的重要作用，特別是在預(yù)測模型上CEA的作用最為突出；兩組之間抗核抗體和抗PL-7抗體陽性率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），可能與所納入的樣本量偏少相關(guān)。有研究表明，年齡較大、出現(xiàn)關(guān)節(jié)痛、技工手、潰瘍、ESR 和CRP 水平升高會增加ILD 的發(fā)病風(fēng)險［11］；病程中出現(xiàn)嗆咳、咳痰、活動后氣短等癥狀的患者可能是合并ILD 的臨床表現(xiàn)［12］。PM/DM 患者早期血清FER 水平升高與ILD，特別是急性或亞急性ILD 的發(fā)生相關(guān)且預(yù)后不良［13］；本研究結(jié)論與上述報道的PM/DM-ILD發(fā)生的相關(guān)危險因素基本一致。在本研究中，雖然ESR、關(guān)節(jié)痛、CA153 以及在病程中出現(xiàn)的胸悶、氣短癥狀僅在單因素分析中差異有統(tǒng)計學(xué)意義，但根據(jù)以往文獻(xiàn)的報道［8-9，12］，在預(yù)測ILD 上仍具有一定的參考價值；本研究發(fā)現(xiàn)，ALB 是PM/DM 患者并發(fā)ILD 的保護(hù)性因素，近些年來的相關(guān)文獻(xiàn)尚缺乏對該指標(biāo)的研究報道，對于模型中ALB 在預(yù)測ILD 中的作用還需要更多的臨床病例加以驗證。LOU 等［14］發(fā)現(xiàn)，血清細(xì)胞因子IL-4、IL-6 和IL-10水平在ILD 的發(fā)病中也起到協(xié)同作用；涎液化糖鏈抗原-6（KL-6）是Ⅱ型肺細(xì)胞和支氣管上皮細(xì)胞上表達(dá)的大分子量糖蛋白，當(dāng)Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞受損再生時，KL-6 的表達(dá)增加，研究表明［15］，PM/DM-ILD患者血清KL-6水平明顯高于未合并ILD患者；其他的血清學(xué)標(biāo)志物如單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）、血清表面活性蛋白A（SP-A）、血清表面活性蛋白D（SP-D），也被證實是PM/DM-ILD 的有效標(biāo)志物［16-17］；ILD 患者較少合并惡性腫瘤，惡性腫瘤與ILD 的發(fā)生風(fēng)險降低有關(guān)［18-19］；本研究預(yù)觀察腫瘤標(biāo)志物在兩組之間是否存在差異性，所以未將合并惡性腫瘤患者納入進(jìn)來，未比較惡性腫瘤與合并ILD 之間的相關(guān)性。

本研究有以下不足之處。首先，作為回顧性研究，未對被證明與ILD 具有相關(guān)性的KL-6，IL-4、IL-6 和IL-10 等細(xì)胞因子以及MCP-1、SP-A、SP-D進(jìn)行全面系統(tǒng)的檢查，若加大臨床檢測，有望一定程度上提高ILD 的早期診斷水平；其次，作為一個單中心、回顧性研究，構(gòu)建的臨床預(yù)測模型效度還需要進(jìn)一步的多中心、前瞻性臨床硏究進(jìn)行驗證。

雖然目前PM/DM-ILD 的治療和預(yù)后有了較為顯著的改善，但是發(fā)病率和死亡率仍然很高。疾病的早期診斷和治療對于預(yù)后十分關(guān)鍵，因此對PM/DM 患者在患病過程中出現(xiàn)ILD 的風(fēng)險預(yù)測顯得非常重要。本研究采用回顧性研究方法分析PM/DM-ILD 的危險因素并建立ILD 預(yù)測模型，有望在早期識別可能并發(fā)ILD 的PM/DM 患者，對其早期防治具有一定的指導(dǎo)意義。