糖尿病合并射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭患者單核細(xì)胞/高密度脂蛋白膽固醇比率與N末端B型利鈉肽原水平相關(guān)性

周瓊++++++張潔鈺++++++張菲斐

[摘要] 目的 探討糖尿病合并射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭（DM-EFpHF）患者單核細(xì)胞/高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）比率（MHR）變化及其與N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）水平的關(guān)系。 方法 選取2015年4月～2016年5月在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科住院治療的射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭（EFpHF）患者102例，收集一般資料、血常規(guī)、血生化指標(biāo)、糖化血紅蛋白、NT-proBNP水平等。根據(jù)是否合并糖尿病將全部入選病例分為DM-EFpHF組與EFpHF組，比較兩組的MHR及NT-proBNP水平，并分析MHR與NT-proBNP水平的相關(guān)性。 結(jié)果 兩組肌酐、三酰甘油、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、白細(xì)胞計(jì)數(shù)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。DM-EFpHF組尿酸、糖化血紅蛋白、NT-proBNP、MHR、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)高于EFpHF組，HDL-C低于EFpHF組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。DM-EFpHF組MHR與NT-proBNP呈正相關(guān)（r = 0.589，P < 0.01）。EFpHF組MHR與NT-proBNP無(wú)相關(guān)性（r = 0.253，P > 0.05）。DM-EFpHF組MHR與糖化血紅蛋白呈正相關(guān)（r = 0.826，P < 0.01）。EFpHF組MHR與糖化血紅蛋白無(wú)相關(guān)性（r = 0.021，P > 0.05）。兩組心臟超聲各指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。 結(jié)論 DM-EFpHF患者M(jìn)HR顯著升高且與NT-proBNP水平密切相關(guān)。

[關(guān)鍵詞] 射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭；單核細(xì)胞；高密度脂蛋白膽固醇；N末端B型利鈉肽原

[中圖分類(lèi)號(hào)] R587.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2017）02（b）-0055-04

[Abstract] Objective To explore relationship of monocyte/HDL-C ratio and NT-proBNP levels in diabetes mellitus patients with preserved ejection fraction heart failure. Methods 102 hopitalized patients with EFpHF admitted from April 2015 to May 2016 in Department of Cardiology， the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University were selected as research objects. The general information， blood routine， blood biochemical index， glycosylated hemoglobin， the level of NT-proBNP were collected. All patients were divided into DM-EFpHF group and EFpHF group according to whether or not they were combined with diabetes. The levels of MHR and NT-proBNP were compared between two groups. The correlation between MHR and NT-proBNP was analyzed. Results Creatinine， triglyceride， total cholesterol， low density lipoprotein cholesterol and white blood cell count between two groups were compared， with no statistical differences （P > 0.05）. Uric acid， glycosylated hemoglobin， NT-proBNP， MHR， monocyte count in DM-EFpHF group were higher than those in EFpHF group， HDL-C in DM-EFpHF group was lower than that in EFpHF group， with statistical difference （P < 0.05）. MHR was positively correlated with NT-proBNP in DM-EFpHF group （r = 0.589， P < 0.01）. There was no correlation between MHR and NT-proBNP in EFpHF group （r = 0.253， P > 0.05）. MHR was positively correlated with glycosylated hemoglobin in DM-EFpHF group （r = 0.826， P < 0.01）. There was no correlation between MHR and glycosylated hemoglobin in EFpHF group （r = 0.021， P > 0.05）. Cardiac ultrasound indicators in two groups were compared， with no statistical differences （P > 0.05）. Conclusion MHR is siginificantly increasing and closely related to the level of NT-proBNP in DM-EFpHF patients.

[Key words] Heart failure with preserved ejection fraction； Monocyte； HDL-C； NT-proBNP

射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭（EFpHF）在總的心力衰竭患病人群中所占比例為40%～71%[1]，EFpHF是一類(lèi)有心力衰竭表現(xiàn)，收縮功能正?；蜉p度受損但伴有左心室舒張功能障礙的疾病。其病因復(fù)雜、機(jī)制不明、尚無(wú)有效藥物及治療方案。糖尿病是EFpHF最常見(jiàn)病因[2]，與非糖尿病EFpHF患者相比，糖尿病合并EFpHF（DM-EFpHF）患者在臨床上常表現(xiàn)為心力衰竭癥狀重、治療效果差、并發(fā)癥復(fù)雜。迄今為止，關(guān)于DM-EFpHF確切的發(fā)病機(jī)制尚無(wú)明確定論?？赡芘c慢性炎癥長(zhǎng)期作用、抗氧化能力降低，導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈病變、微血管功能障礙、心肌細(xì)胞受損引起心肌間質(zhì)增生有關(guān)[3]。單核細(xì)胞/高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）比率（MHR）可反映組織炎性反應(yīng)程度及其與抗氧化能力的關(guān)系[4]。既往研究表明，MHR與血栓形成、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化程度及其預(yù)后密切相關(guān)。但該項(xiàng)指標(biāo)在DM-EFpHF患者中是否升高及其與心力衰竭嚴(yán)重程度的關(guān)系尚未見(jiàn)報(bào)道。本研究擬通過(guò)對(duì)比糖尿病及非糖尿病EFpHF患者中MHR及其與N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）的關(guān)系以探討DM-EFpHF的發(fā)病機(jī)制及其治療方向。

1 資料與方法

1.1 一般資料

連續(xù)選取2015年4月～2016年5月在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科住院治療的EFpHF[紐約心臟協(xié)會(huì)（NYHA）心功能Ⅱ～Ⅳ級(jí)]患者102例，男54例，女48例。根據(jù)有無(wú)合并糖尿病分為EFpHF組50例，其中男26例，女24例，平均年齡（67.12±10.46）歲；DM-EFpHF組52例，其中男28例，女24例，平均年齡（69.75±9.26）歲。糖尿病診斷根據(jù)1999年世界衛(wèi)生組織的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。以上入選患者均符合2014年中國(guó)心力衰竭指南[6]，診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：①存在明顯的心力衰竭的癥狀和體征；②左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）≥45%；③實(shí)驗(yàn)室檢查明確存在左心室舒張期功能異常。排除標(biāo)準(zhǔn)：①近期發(fā)生急性心肌梗死、腦卒中；②嚴(yán)重瓣膜病、肥厚型及限制性心肌病、縮窄性心包炎；③其他非心源性因素引起的心力衰竭，如免疫系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤、感染性疾病等；④?chē)?yán)重肝腎功能不全、創(chuàng)傷或其他應(yīng)激情況。采集所有入選患者的年齡、性別、吸煙史、飲酒史、高血壓病、糖尿病史等一般臨床資料。兩組性別、年齡、吸煙史、高血壓病史等一般臨床資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。

1.2 研究方法

1.2.1 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè) 所有研究對(duì)象均于入院后次日清晨（空腹禁食10 h以上）抽取肘靜脈血，采用日本希森美康公司的SysmexXS-800i全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀檢測(cè)測(cè)定單核細(xì)胞計(jì)數(shù)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)；日本日立公司7600-020全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、尿酸、肌酐等生化指標(biāo)；高壓液相法測(cè)糖化血紅蛋白。應(yīng)用美國(guó)Roche公司Elecsy2010全自動(dòng)免疫分析儀采用雙向側(cè)流免疫法測(cè)定血清NT-proBNP水平。

1.2.2 超聲心動(dòng)圖檢測(cè) 入選患者入院次日行心臟彩超檢查，彩超儀器選用美國(guó)GE公司生產(chǎn)的Vivid7型超聲診斷儀，主要采用雙平面Simpson′s法測(cè)量左室舒張末期容積（LVEDV）、左室收縮末期容積（LVESV）、LVEF、室間隔厚度、每搏輸出量（SV）等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析和處理，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布資料以M（Q25，Q75）表示，采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)；相關(guān)性采用Pearson直線(xiàn)相關(guān)性分析，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較

兩組肌酐、三酰甘油、總膽固醇、LDL-C、白細(xì)胞計(jì)數(shù)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）；DM-EFpHF組尿酸、糖化血紅蛋白、NT-proBNP、MHR、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)高于EFpHF組，HDL-C低于EFpHF組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見(jiàn)表2。

2.2 MHR與NT-proBNP及糖化血紅蛋白的關(guān)系

DM-EFpHF組MHR與NT-proBNP呈正相關(guān)（r = 0.589，P < 0.01）。EFpHF組MHR與NT-proBNP無(wú)相關(guān)性（r = 0.253，P > 0.05）。DM-EFpHF組MHR與糖化血紅蛋白呈正相關(guān)（r = 0.826，P < 0.01）。EFpHF組MHR與糖化血紅蛋白無(wú)相關(guān)性（r = 0.021，P > 0.05）。

2.3 兩組心臟超聲指標(biāo)比較

兩組心臟超聲各指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見(jiàn)表3。

3 討論

本研究結(jié)果顯示，DM-EFpHF患者M(jìn)HR及NT-proBNP較EFpHF患者顯著升高，且MHR與NT-proBNP呈正相關(guān)。此結(jié)果提示，DM-EFpHF患者可能存在更高的炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激水平，心力衰竭較非糖尿病組更重，且MHR與心力衰竭嚴(yán)重程度密切相關(guān)。

單核細(xì)胞是各種促炎和促氧化因素來(lái)源并與血管內(nèi)皮細(xì)胞和血小板相互作用導(dǎo)致炎性反應(yīng)、血栓形成并導(dǎo)致心肌受損[7-9]。HDL-C水平升高能抑制各種趨化因子的產(chǎn)生從而抑制單核細(xì)胞相關(guān)炎性反應(yīng)。此外，HDL-C能阻礙巨噬細(xì)胞和LDL-C分子氧化的遷移及促進(jìn)膽固醇的流出并抵消單核細(xì)胞的促炎和氧化應(yīng)激的效果。除了HDL-C公認(rèn)的抗炎和抗氧化的作用外，有研究報(bào)道，這些分子具有抑制單核細(xì)胞激活及從前體細(xì)胞增殖分化的作用[10]。因此，MHR升高代表組織抗炎、抗氧化能力下降。既往研究表明，MHR與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化型心臟病中冠狀動(dòng)脈嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[11]。Kanbay等[12]研究顯示，較高M(jìn)HR與心血管疾病不良預(yù)后相關(guān)。在新近研究中，MHR已被確定為是支架血栓和急性心肌梗死住院期間死亡率的預(yù)測(cè)指標(biāo)[13]，說(shuō)明MHR不僅是一種炎性標(biāo)志物，而且參與了心臟大血管病變的多個(gè)病理生理進(jìn)程。Gordon等[14]研究發(fā)現(xiàn)，在18年的隨訪中與非糖尿病患者相比，糖尿病患者男性和女性心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)分別增加2倍和5倍；糖代謝持續(xù)異常及胰島素抵抗引起大血管病變同時(shí)可引起微血管病變及非冠狀動(dòng)脈病變所致心肌細(xì)胞功能障礙和結(jié)構(gòu)改變，同時(shí)伴有左室舒張或收縮功能障礙[15]；Sonoda等[16]研究了NT-proBNP水平與心室舒張功能之間的關(guān)系，結(jié)果顯示，存在左室舒張功能障礙的患者心室舒張末期充盈壓上升，血NT-proBNP水平顯著升高。本研究發(fā)現(xiàn)，DM-EFpHF患者具有更高的NT-proBNP，且其與MHR呈正相關(guān)。這可能與合并糖尿病時(shí)，各種促炎細(xì)胞因子分泌增加、內(nèi)皮功能受損，這一進(jìn)程同時(shí)影響冠狀動(dòng)脈及心臟微血管系統(tǒng)有關(guān)。心肌血流灌注不足，ATP產(chǎn)生減少，無(wú)氧酵解增加，缺血同時(shí)無(wú)氧酵解產(chǎn)生有害物質(zhì)進(jìn)一步損傷心肌，導(dǎo)致心肌細(xì)胞肥大、僵硬，細(xì)胞外基質(zhì)增生，心室順應(yīng)性降低，舒張功能障礙[17]，長(zhǎng)期持續(xù)糖代謝異常還會(huì)導(dǎo)致心肌肥厚的發(fā)生[18]，從而進(jìn)一步加重心力衰竭。

本研究還顯示，DM-EFpHF組MHR與糖化血紅蛋白呈正相關(guān)。以往研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者中12%伴有心力衰竭，而無(wú)糖尿病者只有3%[19-21]。持續(xù)高血糖使蛋白質(zhì)糖化作用增強(qiáng)，形成糖基化終末產(chǎn)物。研究已證實(shí)，糖基化終末產(chǎn)物能夠通過(guò)與其受體結(jié)合使體內(nèi)多種細(xì)胞的自由基、炎癥因子、黏附分子、凝血因子和細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生增加，從而使體內(nèi)的炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激水平增強(qiáng)[22]。因此，MHR可反映DM-EFpHF患者炎性反應(yīng)程度及血糖控制水平，提示糖基化終末產(chǎn)物作用于血管及心肌的病理狀態(tài)。

MHR在DM-EFpHF組顯著高于EFpHF組，并且與前者NT-proBNP水平密切相關(guān)。MHR在DM-EFpHF患者中與糖化血紅蛋白密切相關(guān)。因此，MHR作為反映組織抗炎、抗氧化能力的指標(biāo)，可以反映DM-EFpHF患者心力衰竭嚴(yán)重程度及長(zhǎng)期血糖控制水平，是DM-EFpHF復(fù)雜發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵因素，并在后續(xù)EFpHF治療中開(kāi)啟新的思路。

本研究局限之處在于病例數(shù)有限，未行冠狀動(dòng)脈造影及心肌活檢等對(duì)發(fā)病機(jī)制進(jìn)行探索的相關(guān)檢查，還需大規(guī)模深入研究驗(yàn)證以上結(jié)論。對(duì)于糖尿病患者，其降糖方案、胰島素抵抗等信息缺失，是否會(huì)干預(yù)體內(nèi)MHR水平及影響NT-proBNP水平需進(jìn)一步研究。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Lam CSP，Donal E，Kraigher-Krainer E，et al. Epidemiology and clinical course of heart failure with preserved ejection fraction [J]. Eur J Heart Fail，2011，13（1）：18-28.

[2] Low Wang CC，Hess CN，Hiatt WR，et al. Clinical update：cardiovascular disease in diabetes mellitus：atherosclerotic cardiovascular disease and heart failure in type 2 diabetes mellitus-mechanisms，management，and clinical considerations [J]. Circulation，2016，133（24）：2459-2502.

[3] Mohammed SF，Hussain S，Mirzoyev SA，et al. Coronary microvascular rare faction and myocardial fibrosis in heart failure with preserved ejection fraction [J]. Circulation，2015， 132（16）：550-559.

[4] Kzhyshkowska J，Gudima A，Moganti K，et al. Perspectives for monocyte/macrophage-based diagnostics of chronic inflammation [J]. Transfus Med Hemother，2016，43（2）：66-77.

[5] Colman PG，Thomas DW，Zimmet PZ，et al. New classification and criteria for diagnosis of diabetes mellitus. The Australasian Working Party on diagnostic criteria for diabetes mellitus.[J]. N Z Med J，1999，112（1086）：139-141.

[6] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì).中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2014[J].中華心血管病雜志，2014，42（2）：98-122.

[7] Ghattas A，Griffiths HR，Devitt A，et al. Monocytes in coronary artery disease and atherosclerosis：where are we now？ [J]. J Am Coll Cardiol，2013，62（17）：1541-1551.

[8] Mestas J，Ley K. Monocyte-endothelial cell interactions in the development of atherosclerosis [J]. Trends Cardiovasc Med，2008，18（6）：228-232.

[9] Woollard KJ，Geissmann F. Monocytes in atherosclerosis：subsets and functions [J]. Nat Rev Cardiol，2010，7（2）：77-86.

[10] Westerterp M，Gourion-Arsiquaud S，Murphy AJ，et al. Regulation of hematopoietic stem and progenitor cell mobilization by cholesterol efflux pathways [J]. Cell Stem Cell，2012，11（2）：195-206.

[11] Cetin MS，Ozcan Cetin EH，Kalender E，et al. Monocyte to HDL cholesterol ratio predicts coronary artery disease severity and future major cardiovascular adverse events in acute coronary syndrome [J]. Heart Lung Circ，2016， 25（11）：1077-1086.

[12] Kanbay M，Solak Y，Unal HU，et al. Monocyte count/HDL cholesterol ratio and cardiovascular events in patients with chronic kidney disease [J]. Int Urol Nephrol，2014，46（8）：1619-1625.

[13] Cetin EH，Cetin MS，Canpolat U，et al. Monocyte/HDL-cholesterol ratio predicts the definite stent thrombosis after primary percutaneous coronary intervention for ST-segment elevation myocardial infarction [J]. Biomark Med，2016，9（10）：967-977.

[14] Gordon T，Castelli WP，Hjortland MC，et al. Diabetes，blood lipids，and the role of obesity in coronary heart disease risk for women. The Framingham study [J]. Ann Intern Med，1977，87（4）：393-397.

[15] Nielson C，Lange T. Blood glucose and heart failure in nondiabetic patients [J]. Diabetes Care，2005，28（3）：607-611.

[16] Sonoda H，Ohte N，Goto T，et al. Plasma N-terminal pro-brain natriuretic peptide levels identifying left ventricular diastolic dysfunction in patients with preserved ejection fraction [J]. Circ J，2012，76（11）：2599-2605.

[17] Shah SJ，Kitzman DW，Borlaug BA，et al. Phenotype-specific treatment of heart failure with preserved ejection fraction：a multiorgan roadmap [J]. Circulation，2016，134（1）：73-90.

[18] Palmieri V，Bella JN，Arnett DK，et al. Effect of type 2 diabetes mellitus on left ventricular geometry and systolic function in hypertensive subjects：Hypertension Genetic Epidemiology Network（HyperGEN）study [J]. Circulation，2001，103（1）：102-107.

[19] Thrainsdottir IS，Aspelund T，Thorgeirsson G，et al. The association between glucose abnormalities and heart failure in the population-based Reykjavik study [J]. Diabetes Care，2005，28（3）：612-616.

[20] 腰利云，施根林.糖尿病合并心力衰竭患者紅細(xì)胞體積分布寬度與N端前腦鈉肽的相關(guān)性研究[J].中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥，2015，22（32）：31-33.

[21] 李科，王國(guó)興.重組人腦利鈉肽治療急性心力衰竭的療效評(píng)價(jià)及預(yù)后影響因素分析[J].臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2016，15（16）：1646-1650.

[22] Heitzer T，Schlinzig T，Krohn K，et al. Endothelial dysfunction，oxidative stress，and risk of cardiovascular events in patients with coronary artery disease [J]. Circulation，2001，104（22）：2673-2678.