血清人軟骨糖蛋白-39與腦梗死后認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性研究

郭登輝 劉春紅 盛楠楠 徐彩榮

【摘要】目的：檢測(cè)腦梗死患者血清人軟骨糖蛋白-39（YKL-40）水平，探討其與腦梗死后認(rèn)知功能障礙（CI）的關(guān)系。方法：在本次研究中，收集2019年 11月至2020年9月期間在石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的急性腦梗死患者的臨床資料（身高、體重、血脂、血糖等），所有入組病例均在入院第2 d 早晨采集空腹肘靜脈血，采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測(cè)定血清人軟骨糖蛋白-39水平;并于住院期間評(píng)估認(rèn)知狀況，通過(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，探討腦梗死后認(rèn)知功能障礙與血清人軟骨糖蛋白-39之間的關(guān)系。結(jié)果：本研究共納入118例研究對(duì)象，其中健康對(duì)照組27例，腦梗死患者91例，包括腦梗死有認(rèn)知功能障礙58例，腦梗死無(wú)認(rèn)知功能障礙33例。與健康對(duì)照組相比，腦梗死組（包括腦梗死有認(rèn)知障者及腦梗死無(wú)認(rèn)知障礙者）血清人軟骨糖蛋白-39水平較高，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;腦梗死有認(rèn)知功能障礙組血清人軟骨糖蛋白-39水平高于腦梗死無(wú)認(rèn)知功能障礙組，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。多因素 Logistic 回歸分析提示血清人軟骨糖蛋白-39、年齡是腦梗死后認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)因素（OR>1）。結(jié)論：血清人軟骨糖蛋白-39水平升高與腦梗死后認(rèn)知功能障礙相關(guān)，血清人軟骨糖蛋白-39水平升高是腦梗死后認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)因素之一。

【關(guān)鍵詞】人軟骨糖蛋白-39（YKL-40）;腦梗死;認(rèn)知功能障礙（CI）

[中圖分類(lèi)號(hào)]R587.2[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A[文章編號(hào)]2096-5249（2022）01-0020-04

Correlation between serum human cartilage glycoprotein-39 and cognitive dysfunction aftercerebral infarction

GUO Deng-hui 1， LIU Chun-hong2*， SHENG Nan-nan 1， XU Cai-rong1（1. Shihezi University， Shihezi Xinjiang 832000， China;2. TheFirst Affiliated Hospital， School ofMedicine， Shihezi University， Shihezi Xinjiang 832000， China）

[Abstract] Objective： To detect the level of human chondroglycoprotein-39（YKL-40） in serum of patients with cerebral infarction， and to explore its relationship with cognitive dysfunction （CI） after cerebral infarction. Methods： In this study， clinical data （height， weight， blood lipid， blood glucose， etc.） of patients with acute cerebral infarction who were hospitalized in the Department of Neurology， The First Affiliated Hospital of Shihezi University School of Medicine from November 2019 to September 2020 were collected. Fasting elbow venous blood was collected in all patients on the morning of 2 d after admission. The serum level of human cartilage glycoprotein-39 was determined by double- antibody sandwich ELISA. The cognitive status was assessed during hospitalization， and the relationship between cognitive dysfunction after cerebral infarction and serum human cartilage glycoprotein-39 was investigated by statistical analysis. Results： A total of 118 subjects were included in this study， including 27 healthy controls and 91 patients with cerebral infarction， including 58 patients with cognitive dysfunction and 33 patients without cognitive dysfunction. Compared with healthy control group， the serum level of human cartilage glycoprotein-39 in cerebral infarction group （including those with cognitive impairment and those without cognitive impairment） was higher， and the difference between groups was statistically significant （P<0.05）. The level of human cartilage glycoprotein-39 in the group with cognitive dysfunction was higher than that in the group without cognitive dysfunction， and the difference was statistically significant （P<0.05）. Multivariate Logistic regression analysis suggested that serum human cartilage glycoprotein -39 and age were risk factors for cognitive dysfunction after cerebral infarction （OR>1）. Conclusion： The elevated level of human cartilage glycoprotein-39 is associated with cognitive impairment after cerebral infarction， and it is one of the risk factors for cognitive impairment after cerebral infarction.

[Key words] Human cartilage glycoprotein-39（YKL-40）; Cerebral infarction; Cognitive dysfunction（CI）

隨著人口老齡化和生活方式的改變，腦卒中已成為我國(guó)面臨的重要公共衛(wèi)生問(wèn)題，卒中已成為中國(guó)首位致殘/致死性疾病[1]。急性缺血性腦卒中即急性腦梗死是最常見(jiàn)的腦卒中類(lèi)型，約占全部腦卒中的70%左右。認(rèn)知功能障礙是腦梗死后常見(jiàn)表現(xiàn)之一，給患者、家庭、社會(huì)均帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)，同時(shí)也是嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量及生存時(shí)間的重要因素，因此卒中后認(rèn)知障礙已成為當(dāng)前卒中研究和干預(yù)的熱點(diǎn)。人軟骨糖蛋白-39又稱(chēng)幾丁質(zhì)酶-3-樣蛋白1（CHI3L1），又名 YKL-40，是一種40 kDa肝素與甲殼素結(jié)合的糖蛋白，有研究發(fā)現(xiàn) YKL-40與認(rèn)知功能障礙有相關(guān)性[2]。本研究旨在探討 YKL-40腦梗死伴認(rèn)知功能障礙關(guān)系，以期為腦梗死后認(rèn)知功能障礙的預(yù)防提供依據(jù)。

1 研究對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象本研究所有納入對(duì)象為2019年 11月至2020年9月期間在石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院病人。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)腦血管病學(xué)組制定的《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指難2018》中腦梗死的定義[3]。診斷標(biāo)準(zhǔn)：急性起病;局灶性神經(jīng)功能缺損，少數(shù)為全面性神經(jīng)功能缺損;影像學(xué)出現(xiàn)責(zé)任病灶，或癥狀，體征持續(xù)時(shí)間超過(guò)24 h;排除非血管性病因;腦 CT或 MRI 排除出血。認(rèn)知障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照參照中國(guó)卒中學(xué)會(huì)、卒中后認(rèn)知障礙管理專(zhuān)家委員會(huì)2017年制定的《卒中后認(rèn)知障礙管理專(zhuān)家共識(shí)》[1]。納入標(biāo)準(zhǔn)：臨床診斷為急診腦梗死的患者，診斷標(biāo)準(zhǔn)符合 2018年中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南中的定義納入腦梗死組;同時(shí)期頭顱 MRI 檢查正常無(wú)腦梗死且認(rèn)知功能正常者為健康對(duì)照組。排除標(biāo)準(zhǔn)：腦出血、TIA、蛛網(wǎng)膜下腔出血，顱內(nèi)感染性疾病;合并嚴(yán)重肝腎功能不全、腫瘤等疾病者;有自身免疫性疾病及其他炎性疾病;有急性冠脈綜合征及其它血管疾病者;近期有手術(shù)及外傷史;排除阿爾茨海默病及其它非血管性認(rèn)知障礙者;不能配合完成本研究者。分組標(biāo)準(zhǔn)：頭顱 MRI 檢查正常無(wú)急性腦梗死且認(rèn)知功能正常者為健康對(duì)照組;依據(jù)卒中后認(rèn)知障礙管理專(zhuān)家共識(shí)中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，選用 MOCA 量表行認(rèn)知評(píng)定，以26分為界限值，將所有入組腦梗死患者分為腦梗死無(wú)認(rèn)知功能障礙組（MoCA ≥26分）和腦梗死有認(rèn)知功能障礙組（MoCA<26分 ）。

1.3研究方法所有入組病例均在入院第2 d 早晨采集空腹肘靜脈血，抽取量為5 mL，血液采集后用離心機(jī)以3 000 r/min，離心10 min，隨后分離上層血清并分裝冷凍保存于冰箱內(nèi)，溫度要求為-80℃。在開(kāi)始實(shí)驗(yàn)進(jìn)行檢測(cè)前，于室溫條件下進(jìn)行解凍復(fù)溫后再進(jìn)行試驗(yàn)操作，采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測(cè)各樣品中 YKL-40水平，檢測(cè)方法參照試劑盒說(shuō)明書(shū)（上海研謹(jǐn)生物科技有限公司提供）進(jìn)行。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法數(shù)據(jù)均采用 SPSS 21進(jìn)行處理，計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)（%）表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn);符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用x ±s 表示，兩組間比較采用兩獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，非正態(tài)分布的計(jì)量資料用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，兩組間比較采用兩獨(dú)立樣本秩和檢驗(yàn)。對(duì)危險(xiǎn)因素的評(píng)估分析用 logistic 回歸進(jìn)行;檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，當(dāng)P<0.05時(shí)，表明差異性具備統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

本研究共納入研究對(duì)象118例，其中健康對(duì)照組 27例、腦梗死患者91例;其中腦梗死患者91例中包括腦梗死有認(rèn)知功能障礙58例、腦梗死無(wú)認(rèn)知功能障礙33例。

2.1一般資料的比較與健康對(duì)照組相比，腦梗死組年齡偏大（P<0.05）、患有高血壓的比例較高（P<0.05），兩組間性別、糖尿病、抽煙、飲酒、BMI方面無(wú)差異（P>0.05）。與腦梗死無(wú)認(rèn)知功能障礙組相比，腦梗死有認(rèn)知功能障礙組年齡偏大（P<0.05），兩組間性別、高血壓、糖尿病、抽煙、飲酒、BMI方面無(wú)差異（P>0.05）。詳見(jiàn)表1。

2.2生化資料的比較腦梗死組與健康對(duì)照組相比，兩組間空腹血糖、甘油三酯、總膽固醇、LDL、 HDL、同型半胱氨酸、糖化血紅蛋白、血尿酸生化檢查差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;腦梗死有認(rèn)知障礙與腦梗死無(wú)認(rèn)知障礙相比，兩組間空腹血糖、甘油三酯、總膽固醇、LDL、HDL、同型半胱氨酸、糖化血紅蛋白、血尿酸生化檢查差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。詳見(jiàn)表2。

2.3血YKL-40濃度比較腦梗死組與健康對(duì)照組相比，腦梗死組血 YKL-40水平較高，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;腦梗死有認(rèn)知障礙組血 YKL-40水平高于腦梗死無(wú)認(rèn)知障礙組，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），詳見(jiàn)表3。

2.4多因素回歸分析多因素 Logistic 回歸分析結(jié)果提示，年齡、血 YKL-40是腦梗死有認(rèn)知障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，詳見(jiàn)表4。

3 討論

近20年卒中和癡呆的發(fā)生率逐年上升，卒中后常伴有認(rèn)知功能下降。最近的流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，約 1/10的卒中患者會(huì)出現(xiàn)癡呆，而1/3復(fù)發(fā)性卒中患者會(huì)發(fā)展為癡呆，這將帶來(lái)巨大的世界衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[4]。卒中包括出血性腦卒中和缺血性腦卒中，缺血性腦卒中即腦梗死。本研究選取急性腦梗死患者為研究對(duì)象，旨在探討血清 YKL-40水平與腦梗死后認(rèn)知功能障礙的關(guān)系，以期為預(yù)防腦梗死后認(rèn)知功能障礙的發(fā)生提供相關(guān)的依據(jù)。本研究結(jié)果顯示，腦梗死組（包括腦梗死有認(rèn)知障礙和腦梗死無(wú)認(rèn)知障礙）與正常組相比，腦梗死組血清 YKL-40水平較高（P<0.05），組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;腦梗死有認(rèn)知障礙患者血清 YKL-40水平高于腦梗死無(wú)認(rèn)知障礙，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;多因素回歸分析結(jié)果顯示年齡、血清 YKL-40是腦梗死有認(rèn)知障礙的危險(xiǎn)因素（OR>1）。

人軟骨糖蛋白-39又名 YKL-40，是一種40kDa肝素與甲殼素結(jié)合的糖蛋白，YKL -40是基于前三個(gè) N 端氨基酸-酪氨酸（Y）、賴氨酸（K）和亮氨酸（L） 的一個(gè)字母編碼，其分子量為40 kDa，是一種新的炎性因子，在多種細(xì)胞反應(yīng)包括增殖、分化和存活中發(fā)揮作用。炎性因子在腦梗死的病理過(guò)程中發(fā)揮重要作用，并且參與了腦梗死后認(rèn)知功能障礙的發(fā)生發(fā)展[5]。部分炎性因子可導(dǎo)致神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞死亡與血腦屏障的破壞，從而促進(jìn)腦梗死后認(rèn)知功能障礙的發(fā)生[6]。一項(xiàng)前瞻性研究表明健康人群中血 YKL-40水平升高增加了患腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)[7]。有研究表明，在發(fā)生急性腦梗死時(shí)，患者血液循環(huán)中 YKL-40水平與神經(jīng)功能缺損評(píng)分以及嚴(yán)重程度相關(guān)，并且病情嚴(yán)重時(shí)血清 YKL-40水平可能更高[8]。本研究結(jié)果顯示，與健康對(duì)照組相比，腦梗死組血清 YKL-40水平較高，且兩組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），這與前人的研究結(jié)果相一致。在腦梗死患者中，大腦結(jié)構(gòu)中海馬等關(guān)鍵部位的梗死，可直接導(dǎo)致腦梗死患者的認(rèn)知發(fā)生損傷，致使患者出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙。卒中的反復(fù)發(fā)生或存在腦部損傷時(shí)將增加認(rèn)知障礙的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[9]。有研究提示，與健康者相比，在老年性癡呆和輕度認(rèn)知功能障礙患者中 YKL-40顯著升高[10]，腦脊液中 YKL- 40濃度已被證明可以預(yù)測(cè)從前驅(qū)輕度認(rèn)知障礙到阿爾茨海默病癡呆的進(jìn)展[2]。上述研究提示血 YKL - 40與腦梗死和認(rèn)知功能障礙均有關(guān)系，而本研究在排除了非血管性認(rèn)知功能障礙患者的基礎(chǔ)上發(fā)現(xiàn)血YKL-40水平增加了腦梗死后認(rèn)知功能障礙發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，是腦梗死后后認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)因素之一。

腦梗死后認(rèn)知功能障礙可由多種危險(xiǎn)因素引起，衰老和動(dòng)脈粥樣硬化是其中重要的風(fēng)險(xiǎn)因素[11]。 Ykl-40可由巨噬細(xì)胞、活化的內(nèi)皮細(xì)胞和分化的血管平滑肌細(xì)胞分泌，參與早期動(dòng)脈粥樣硬化病變的發(fā)生和發(fā)展，并作為亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化（動(dòng)脈僵硬度）和血管事件的發(fā)生率預(yù)測(cè)的潛在指標(biāo)[12]。有研究表明，與未進(jìn)展的認(rèn)知功能障礙患者相比，輕度認(rèn)知功能障礙進(jìn)展為癡呆的患者中 YKL-40水平更高;在癡呆患者中，YKL -49水平水平與年齡相關(guān)[10]。YKL-40影響患者認(rèn)知功能的具體機(jī)制尚不清楚，推測(cè)可能與年齡及動(dòng)脈粥樣硬化均有關(guān)系，并增加腦梗死后發(fā)生認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，腦梗死后發(fā)生認(rèn)知障礙可能與血清YKL-40水平有一定關(guān)系。在腦梗死有認(rèn)知功能障礙患者中 YKL-40呈現(xiàn)較高的水平，可作為一項(xiàng)生物標(biāo)記物予以重視。在腦梗死患者中，年齡作為發(fā)生認(rèn)知功能障礙的一個(gè)危險(xiǎn)因素同樣應(yīng)予以重視，尤其是高齡的腦梗死患者，可及早進(jìn)行相關(guān)量表的篩查，警惕認(rèn)知功能障礙的發(fā)生。

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作者簡(jiǎn)介：郭登輝（1994-），男，漢族，河南平頂山人，石河子大學(xué)研究生在讀，研究方向：腦血管病基礎(chǔ)與臨床。 E-mail：329144112@qq.com

通信作者：劉春紅（1969-），女，漢族，新疆石河子人，碩士研究生導(dǎo)師，研究生學(xué)歷，主任醫(yī)師，研究方向：血管性認(rèn)知功能障礙。E-mail： lch1969212@163.com

（收稿日期：2021-6-25 接受日期：2021-8-9）