乳糜性腹腔積液的診治進(jìn)展

陽韜 蔣龍鳳 李軍

乳糜性腹腔積液(CA)是指腹腔內(nèi)乳白色、富含甘油三酯(>200 mg/dL)的腹腔積液。CA根據(jù)病因還可以分為先天性CA和繼發(fā)性CA，因先天性CA(CCA)多發(fā)生在3個(gè)月內(nèi)的嬰兒中，通常與先天性淋巴管發(fā)育異常有關(guān)[1]，故本文不展開討論。對(duì)于繼發(fā)性CA又可分為創(chuàng)傷性(如：外傷、醫(yī)源性損傷等)和非創(chuàng)傷性(如：肝硬化、感染、惡性腫瘤、炎癥、自身免疫性疾病、藥物性等)。在西方發(fā)達(dá)國家，CA的主要病因(2/3)是腹部惡性腫瘤和肝硬化，在東方發(fā)展中國家，其主要病因是結(jié)核分枝桿菌和絲蟲病感染。進(jìn)一步文獻(xiàn)分析CA主要病因包括：淋巴管畸形(32%，CCA)，肝硬化(11%)，結(jié)核(10%)，惡性腫瘤(7%)[2]。在國內(nèi)，文獻(xiàn)分析CA主要病因?yàn)楦斡不?23.48%)，惡性腫瘤(16.19%)，結(jié)核(11.74%)，手術(shù)(11.74%)，腎病綜合征(9.72%)[3]，與國外報(bào)道相仿，前三位病因均肝硬化、結(jié)核、惡性腫瘤，但是肝硬化導(dǎo)致CA比例明顯偏高，可能與我國病毒性肝炎患者基數(shù)大有關(guān)。

1982年，Press等[4]報(bào)道CA發(fā)病率約為1/20 000，此后缺乏大型流行病學(xué)數(shù)據(jù)，隨著社會(huì)和醫(yī)療水平的發(fā)展，特別是惡性腫瘤患者發(fā)病率明顯升高和外科手術(shù)的介入，以及器官移植手術(shù)的開展，CA的發(fā)病率有可能有所升高，如胰腺手術(shù)后CA發(fā)病率高達(dá)10%[5]。由于該病發(fā)病率低，國內(nèi)外相關(guān)的報(bào)道及研究較少，缺乏相應(yīng)的診療規(guī)范，臨床醫(yī)生對(duì)該疾病認(rèn)識(shí)不足。本文就CA的最新診療進(jìn)展進(jìn)行綜述，旨在提高專科醫(yī)生對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

一、CA的診斷：

CA最常見的臨床癥狀是腹脹(81%)，其次是疼痛或腹膜炎(11%)[6]，少數(shù)患者合并體質(zhì)量增加或呼吸困難。其他非特異性癥狀還包括厭食、乏力、腹瀉、水腫、惡心、淋巴結(jié)腫大、早飽、午后低熱和盜汗等。對(duì)于肝硬化患者，可能會(huì)出現(xiàn)黃疸、肝掌、蜘蛛痣等體征。其他的還需關(guān)注患者的惡性腫瘤史、近期腹部手術(shù)史、基礎(chǔ)肝病史、家族史和旅游史等。

實(shí)驗(yàn)室檢查包括：血常規(guī)、肝腎功能、乳酸脫氫酶(LDH)、腺苷脫氫酶(ADA)、結(jié)核抗體、γ-干擾素試驗(yàn)、腫瘤標(biāo)志物等。

輔助檢查包括腹部影像學(xué)檢查、腹腔穿刺及腹腔積液實(shí)驗(yàn)室檢查、淋巴管造影、淋巴鏡檢查等。(1)影像學(xué)檢查：腹部影像學(xué)(如腹部CT、MRI或B超)是腹部腫塊和腫大淋巴結(jié)的診斷必要檢查措施。CA患者行腹部CT掃描時(shí)影像學(xué)特征是脂肪液面的形成，因脂肪密度小于水的密度，會(huì)導(dǎo)致腹腔積液脂肪液面的形成，腹部B超可能觀察到類似影像學(xué)特征。PET-CT對(duì)腹部惡性腫瘤和淋巴瘤的診斷有一定的意義[7]。(2)腹腔穿刺術(shù)：是診斷和明確腹腔積液性質(zhì)最重要的手段，必要時(shí)在B超、CT、MRI引導(dǎo)下腹腔穿刺術(shù)。對(duì)引流的CA進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查，包括腹腔積液外觀、細(xì)胞計(jì)數(shù)、生化(LDH、ADA、白蛋白、淀粉酶)、結(jié)核抗體、革蘭氏染色、腹腔積液培養(yǎng)、細(xì)胞學(xué)檢查和腹膜活檢等檢查。如果懷疑結(jié)核感染，應(yīng)進(jìn)行腹腔積液抗酸染色，其中ADA對(duì)結(jié)核性CA的診斷敏感性達(dá)到93%，特異性為94%。(3)脂蛋白電泳：通過脂蛋白電泳確定腹腔積液中含有乳糜微粒是診斷CA的一個(gè)金標(biāo)準(zhǔn)[8]。當(dāng)不能進(jìn)行腹腔積液脂蛋白電泳時(shí)，腹腔積液中甘油三酯水平的升高是診斷CA的另一個(gè)重要指標(biāo)，最近的一項(xiàng)研究顯示，甘油三酯診斷CA的cut-off值為187 mg/dL (2.13 mmol/L)[9]，其敏感性和特異性高達(dá)95%。(4)淋巴管造影術(shù)：淋巴管造影術(shù)被認(rèn)為是在淋巴阻塞情況下診斷CA的一個(gè)金標(biāo)準(zhǔn)。淋巴管造影和淋巴鏡檢查適用于選擇需要手術(shù)患者、評(píng)估治療效果、腹膜后腫大的淋巴結(jié)，此外還可以顯示胸導(dǎo)管的滲漏、瘺管形成情況。淋巴鏡檢查使用99Tc硫化銻膠體和葡聚糖體內(nèi)代謝，可以準(zhǔn)確地確定淋巴管漏的部位，輔助SPECT/CT檢查能更好地明確診斷。

二、CA的治療

(一)一般治療 CA治療的關(guān)鍵是關(guān)注患者的營養(yǎng)狀態(tài)，注意休息，營養(yǎng)支持。其治療包括：(1)高蛋白、低脂飲食，補(bǔ)充中鏈甘油三酯(MCT)，MCT被腸上皮細(xì)胞吸收后，以游離脂肪酸和甘油的形式通過門靜脈直接進(jìn)入肝臟，不經(jīng)過淋巴系統(tǒng)，從而減少CA的發(fā)生。建議食用椰子油、棕櫚仁油、全脂牛奶、黃油和奶酪等；避免食用含有長鏈甘油三脂的食物，如堅(jiān)果、魚、肉類、橄欖油和牛油果等[2]。對(duì)于心功能不全和/或肝硬化的患者還建議低鈉飲食。(2)全胃腸外營養(yǎng)(TPN)支持治療，Pan等[10]在一項(xiàng)對(duì)58例術(shù)后CA患者的回顧性研究中，評(píng)估了奧曲肽、中鏈甘油三酯腸道飲食和TPN的臨床效果。使用中鏈甘油三酯的腸內(nèi)營養(yǎng)比TPN更好，因此TPN適合不能進(jìn)食患者聯(lián)合藥物治療。

(二)藥物治療

1. 奧利司他：一種胃和胰腺脂肪酶抑制劑，可降低腹腔積液中的甘油三酯濃度，因此在低脂飲食和中鏈甘油三脂的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用奧利司他用于治療CA具有一定的可行性[11]。

2. 奧曲肽/生長抑素：機(jī)制不清，可能通過抑制胰高血糖素和其他腸道肽介導(dǎo)的脾臟血管擴(kuò)張來降低門靜脈壓力，同時(shí)還能減少腸蠕動(dòng)和脂肪的吸收，降低胸導(dǎo)管中甘油三酯的濃度并抑制淋巴管中淋巴液流動(dòng)；因此成功應(yīng)用于繼發(fā)于胰腺炎、惡性腫瘤、肝移植術(shù)后、門靜脈血栓和特發(fā)性CA患者，且早期應(yīng)用奧曲肽效果更好[10]。

3. 利尿劑：減輕容量負(fù)荷，從而減低靜水壓，減少腹腔積液形成，用于肝硬化和心臟相關(guān)CA的患者，但要注意電解質(zhì)平衡。

(三)介入治療

1. 淋巴管造影術(shù)+栓塞術(shù)：多個(gè)單中心淋巴管碘油造影+栓塞術(shù)對(duì)CA具有一種安全、相對(duì)有效和微創(chuàng)的方法[12-13]，陽性率為64%～86%。有文獻(xiàn)報(bào)道82例有具體手術(shù)信息的患者，其中60例患者的手術(shù)中出現(xiàn)了造影劑滲漏(73%)；82例患者中的40例進(jìn)行了無栓塞的淋巴管造影，有28例停止了滲漏(70%)；42例患者使用了線圈、膠水或粘液劑進(jìn)行栓塞治療，有37例(88%)治療成功[14]。雖然不同的中心技術(shù)水平存在差異，但可以看到單純的診斷性淋巴管造影中有70%的患者出現(xiàn)類似栓塞治療的效果，其機(jī)制尚未完全闡明，有人認(rèn)為在手術(shù)過程中，造影劑誘發(fā)外滲的炎癥和肉芽反應(yīng)引發(fā)瘺口堵塞，從而減少滲漏。對(duì)于栓塞材料也進(jìn)行了新的探索，Kwon等[15]最近使用LPA膠栓塞術(shù)，有可能成為腹膜后手術(shù)后處理CA的一種有效的治療方法。淋巴管內(nèi)球囊逆行腹腔淋巴管造影術(shù)(BORAL)和栓塞術(shù)(BORALE)為診斷和治療CA及淋巴管造影術(shù)無法確定的滲漏部位或栓塞失敗的患者提供了一個(gè)合理有效的方法[16]。淋巴管造影術(shù)+栓塞術(shù)作為侵入性檢查，有可能出現(xiàn)感染、疼痛和注射時(shí)造影劑外滲等并發(fā)癥；肺泡內(nèi)出血、肺部造影劑栓塞、造影劑外滲到軟組織并導(dǎo)致過敏反應(yīng)也有報(bào)道。

2. 經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門靜脈分流術(shù)(TIPS)：肝硬化導(dǎo)致CA的機(jī)制可能與繼發(fā)于門靜脈高壓的肝臟和胃腸道淋巴流動(dòng)過度有關(guān)，其他保守治療無效時(shí)，TIPS和肝移植可能是最終治療方法。有文獻(xiàn)回顧性分析5例肝硬化并發(fā)CA的患者，接受TIPS治療后，患者平均門靜脈壓力梯度從19.9 mmHg(范圍為12～27 mmHg)下降到8.1 mmHg(范圍為3～12 mmHg)，平均隨訪時(shí)間為12.8個(gè)月(范圍為0.6～35個(gè)月)。一例患者出現(xiàn)TIPS功能障礙，并兩次復(fù)發(fā)CA(術(shù)后43 d和70 d)，兩次分流術(shù)后腹腔積液都得到了改善，因此TIPS可能是肝硬化CA患者一種有效和安全的方法[17]。

3．腹腔靜脈分流術(shù)(PVSs)：文獻(xiàn)回顧性分析1992年至2015年間使用PVSs治療難治性CA患者的臨床數(shù)據(jù)，11例患者接受了LeVeen分流術(shù)，6例患者接受了Denver分流術(shù)。30 d的死亡率、發(fā)病率和再干預(yù)率分別為5.9%、18%和12%。LeVeen分流器6個(gè)月的再干預(yù)率為9.1%，明顯低于Denver分流器的100%(P=0 .001)。在平均5.1年的隨訪期間(范圍為17 d～22.7年)，11例LeVeen分流術(shù)患者中的7例(7/11)和所有6例Denver分流術(shù)患者都需要更換分流器。11例患者共放置了25個(gè)LeVeen分流器，其通暢性中位數(shù)為215 d(范圍為2 d～9.0年)；6例患者放置了20個(gè)Denver分流器，其通暢性中位數(shù)為44 d(范圍為6～91 d)[18]，因此PVSs的Denver分流器也為CA的治療提供一種途徑。4、腹腔穿刺：腹腔穿刺是大量CA患者緩解癥狀的首選方法，但是對(duì)于因腹腔組織黏連造成的局限性CA，反復(fù)穿刺效果欠佳時(shí)，Nicholas等提供了一種新的治療思路，連續(xù)3天給局限難治性CA患者通過腹腔內(nèi)導(dǎo)管注入組織凝血酶原激活劑(t-PA)5 mg聯(lián)合重組人阿法脫氧核糖核酸酶(dornase alfa)5 mg 第1天、第3天進(jìn)行纖維蛋白溶解治療，3 d引流出近3 L乳糜性腹腔積液，5個(gè)月后隨訪CT檢查僅見少量液性暗區(qū)[19]。雖然是個(gè)例報(bào)道，同樣也為難治性CA提供一種新的治療思路。

5．支架植入術(shù)：Kumar等[20]報(bào)道了一例患有特發(fā)性慢性胰腺炎的年輕男性患者出現(xiàn)CA，予MCT飲食聯(lián)合奧曲肽治療無效后，在內(nèi)鏡下進(jìn)行了胰腺導(dǎo)管支架植入術(shù)，病情有所好轉(zhuǎn)。Tindale等還首次報(bào)道一例老年男性患者，由于急性胰腺炎后導(dǎo)致門靜脈受壓而出現(xiàn)難治性CA，通過門靜脈狹窄處支架植入術(shù)治療，術(shù)后隨訪完全治愈[21]。

(四)手術(shù)治療 一般保守治療無效后可以考慮手術(shù)治療。

1. 腹腔內(nèi)淋巴管吻合術(shù)：對(duì)于大的腹部淋巴結(jié)畸形, 有文獻(xiàn)報(bào)道通過腹腔內(nèi)淋巴管吻合成形術(shù)改善CA的手術(shù)方式[22]。

2. 淋巴管結(jié)扎術(shù)：對(duì)于介入治療無效，淋巴管造影仍有滲漏的情況下，外科手術(shù)行淋巴管結(jié)扎術(shù)可能是一種方法。Liu等[23]報(bào)道一例年輕的女性患者因右側(cè)卵巢發(fā)育不良行右側(cè)盆腔淋巴結(jié)清掃后出現(xiàn)CA，通過腹腔鏡結(jié)扎破裂的淋巴管治療成功。

3. 其他外科手術(shù)：對(duì)于繼發(fā)于惡性腫瘤或術(shù)后并發(fā)的CA，剖腹手術(shù)可用于瘺管閉合、惡性腫瘤切除，達(dá)到治療目的。

4. 改良手術(shù)技術(shù)：由于CA是部分手術(shù)后并發(fā)癥，因此外科醫(yī)生尋求改良手術(shù)方式降低術(shù)后CA的發(fā)生率，大多數(shù)病例不需要手術(shù)干預(yù)就能解決，但應(yīng)采取預(yù)防措施，如在手術(shù)中對(duì)淋巴管進(jìn)行細(xì)致的解剖和剪除，以防止發(fā)病[24]。在右半結(jié)腸癌患者實(shí)施手術(shù)后，與單純采用擴(kuò)大的D3腸系膜切除術(shù)(D3EM)相比，D3EM聯(lián)合減脂肪飲食明顯減低了CA的發(fā)生率(41% vs 1%),且每天引流的CA量明顯減少，說明減脂飲食可以預(yù)防D3EM術(shù)后CA的發(fā)生[25](圖1)。

MCT：中鏈甘油三酯；PTN：全腸外營養(yǎng)支持；BORAL：淋巴管內(nèi)球囊逆行腹腔淋巴管造影術(shù)；BORALE：淋巴管內(nèi)球囊逆行腹腔淋巴管栓塞術(shù)；TIPS：經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門靜脈分流術(shù)；PVSs：腹腔靜脈分流術(shù)

綜上，CA是一種罕見的疾病，多繼發(fā)于創(chuàng)傷性和非創(chuàng)傷性病因。肝硬化和惡性腫瘤是其主要病因。診斷主要基于腹腔穿刺腹腔積液檢查結(jié)果，其特點(diǎn)是腹腔積液外觀成乳白色和甘油三酯水平升高。治療上針對(duì)病因治療，同時(shí)采用保守飲食，如高蛋白、低脂，富含中鏈甘油三酯飲食。藥物上，如奧曲肽、生長抑素、奧利司他可能在某些情況下發(fā)揮作用。對(duì)于難治性CA的病例可能需要介入治療，如栓塞、腹腔內(nèi)局部抗纖溶治療；其他手術(shù)治療包括TIPS、PVSs或外科手術(shù)。難治性CA的治療仍然是一個(gè)重大挑戰(zhàn)，如目前唯一可用的PVSs的Denver分流器，其中位通暢期<2個(gè)月，而且需要經(jīng)常更換，只能使1/3的患者短期間歇性的臨床獲益[21]，因此迫切需要改進(jìn)技術(shù)來設(shè)計(jì)新的分流器，開發(fā)新的療法，或采用新技術(shù)來治療CA。因CA發(fā)病率低，且治療方法多為個(gè)案報(bào)道、單中心小樣本研究為主，缺乏大樣本、多中心、隨機(jī)、對(duì)照研究，而CA結(jié)局取決于病因，因此臨床醫(yī)生需要進(jìn)一步提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，治療策略需要相應(yīng)的個(gè)性化。