用循證觀點(diǎn)看待肝硬化門靜脈血栓診治中的爭(zhēng)議

車瑩 黃曉銓 陳世耀

門靜脈血栓(PVT)是指門靜脈主干及其分支血栓形成，是肝硬化的常見并發(fā)癥之一。PVT在肝硬化患者的患病率為5%～20%，與肝病程度密切相關(guān)[1]。

一、肝硬化PVT診斷及分類方法

PVT篩查方式首選多普勒超聲。增強(qiáng)CT和MRI用于明確診斷。PVT的分類常常根據(jù)其結(jié)構(gòu)和功能兩方面制定分類標(biāo)準(zhǔn)，包括血栓性質(zhì)、位置、程度、持續(xù)時(shí)間、臨床表現(xiàn)、肝臟疾病階段。表1總結(jié)了既往PVT分類和各自優(yōu)缺點(diǎn)[1]。

急性、慢性PVT的定義一直存在爭(zhēng)議。由于肝硬化PVT發(fā)病隱匿，臨床上常常難以確定血栓形成時(shí)間。2020年我國肝硬化門靜脈血栓管理專家共識(shí)提出根據(jù)有無PVT相關(guān)的臨床癥狀(急性腹痛、惡心、嘔吐等)進(jìn)行分期，將PVT分為急性和非急性[2]。及時(shí)發(fā)現(xiàn)并處理急性門靜脈血栓可改變預(yù)后。

血栓位置與門靜脈高壓相關(guān)并發(fā)癥治療效果相關(guān)。我們先前的研究發(fā)現(xiàn)，門靜脈主干及左右分支血栓、腸系膜上靜脈血栓增加內(nèi)鏡治療后再出血率，但脾靜脈血栓不影響內(nèi)鏡治療后的出血情況[3]。

Ellen通過分析16例前瞻性和63例回顧性收集的肝硬化非腫瘤性門靜脈血栓患者的病理特征，發(fā)現(xiàn)肝硬化PVT的性質(zhì)是血管內(nèi)膜纖維化，僅有1/3的病例存在富含纖維蛋白的血栓[4]。該研究提出新的觀點(diǎn)——PVT導(dǎo)致肝硬化門靜脈血管狹窄，抗凝治療僅對(duì)含有纖維蛋白的血栓有效，預(yù)防門靜脈內(nèi)膜纖維化應(yīng)是未來治療的重點(diǎn)。不過該研究以回顧性病例為主，并且血栓來自于肝門，無法代表整體的血栓。目前需要針對(duì)不同部位采集的門靜脈血栓進(jìn)行大樣本前瞻性多中心分析研究，并通過抗凝等干預(yù)措施來驗(yàn)證。

二、肝硬化PVT形成的危險(xiǎn)因素

肝硬化合并PVT的發(fā)病機(jī)制存在爭(zhēng)議，除Virchow血栓形成三要素(血流速度改變、高凝狀態(tài)和血管壁損傷)，NSBBs的應(yīng)用、內(nèi)鏡下硬化劑或者組織膠治療、炎癥反應(yīng)也參與肝硬化PVT的形成。根據(jù)2013年一項(xiàng)納入130例病毒性肝炎肝硬化患者的前瞻性研究，門靜脈最大的側(cè)支循環(huán)(門體分流)血流速度>10 cm/s和血流量> 400 mL/min會(huì)導(dǎo)致PVT的年發(fā)病率增加2～3倍，由于門靜脈側(cè)支循環(huán)的開放，會(huì)減少入肝臟門靜脈血流，從而增加PVT風(fēng)險(xiǎn)[5]。2021年Turon等[6]的一項(xiàng)納入369例肝硬化患者的前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，門靜脈流速<15 cm/s，血小板計(jì)數(shù)減少(脾功能亢進(jìn))和食管胃靜脈曲張破裂出血史是PVT形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。非選擇性β受體阻滯劑(NSBBs)可降低門靜脈血流速度，理論上導(dǎo)致肝硬化PVT發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。一項(xiàng)基于系統(tǒng)回顧和meta分析發(fā)現(xiàn)，NSBBs的應(yīng)用使肝硬化患者PVT發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加了4.62倍，證明NSBBs與PVT的發(fā)生存在正相關(guān)[7]。但該篇文章納入的9項(xiàng)回顧性研究異質(zhì)性較大，未考慮NSBB使用、靜脈曲張出血和靜脈曲張程度的動(dòng)態(tài)變化。2018年一項(xiàng)納入108例肝硬化患者的前瞻性縱向研究中，通過矯正心率和門靜脈流速等潛在影響因素，發(fā)現(xiàn)NSBBs是肝硬化患者PVT形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(HR10.56; 95%CI: 1.35～82.73，P=0.025)[8]。與之相反，在Turon的研究中，NSBB 的使用與PVT 的發(fā)展無關(guān)(HR0.745；95%CI: 0.154～3.60；P=0.71)[6]。

肝硬化患者體內(nèi)抗凝與促凝系統(tǒng)處于動(dòng)態(tài)、不穩(wěn)定的再平衡狀態(tài)，即“抗凝-促凝再平衡”，該平衡在門靜脈系統(tǒng)容易向高凝狀態(tài)傾斜。一項(xiàng)納入53例肝硬化患者的回顧性研究提示，血栓調(diào)節(jié)蛋白與PVT形成有一定相關(guān)性(HR：8.354；90%CI：1.475～47.305；P = 0.009)[9]。但目前血液高凝狀態(tài)與PVT之間的關(guān)聯(lián)尚不明確，需要進(jìn)一步研究來闡明肝硬化中復(fù)雜動(dòng)態(tài)的凝血過程在PVT發(fā)生、發(fā)展中的潛在機(jī)制。

表1 肝硬化門靜脈血栓分類

全身系統(tǒng)炎癥狀態(tài)在門靜脈血栓形成中也發(fā)揮重要作用，我們前期研究發(fā)現(xiàn)，肝硬化PVT患者血清炎癥因子IL-6、TNF-α水平顯著高于無PVT患者[10]。Carnevale等[11]發(fā)現(xiàn)，肝硬化患者中腸道菌群產(chǎn)生的脂多糖與Toll樣受體4結(jié)合，通過激活參與W-P小體形成與釋放的AP1、Rab3B和Rab27A三種蛋白質(zhì)，刺激內(nèi)皮細(xì)胞分泌凝血因子Ⅷ和vWF，有利于形成高凝狀態(tài)來促進(jìn)PVT形成。

脾切除術(shù)/脾栓塞是我國肝硬化PVT最常見的危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)對(duì)2 826例肝硬化患者的回顧性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，肝硬化患者接受脾切除術(shù)(OR=6.50；95%CI：4.11～10.11；P<0.001)、接受內(nèi)鏡下硬化劑治療(OR=3.34; 95%CI：1.78～5.94;P<0.01)發(fā)生PVT的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[12]。除此之外，非酒精性脂肪性肝硬化患者PVT發(fā)病率更高(OR=1.55; 95%CI:1.33～1.81;P<0.001), 可能與凝血酶生成增加和纖溶亢進(jìn)有關(guān)[13]。

三、PVT對(duì)肝硬化預(yù)后的影響和爭(zhēng)議

PVT影響肝移植手術(shù)成功率及術(shù)后死亡率，但對(duì)肝硬化患者預(yù)后的影響仍不明確。Luca等[14]報(bào)道了肝硬化PVT患者存在穩(wěn)定/進(jìn)展性血栓的死亡率比存在再通性血栓顯著增加(39.1% vs 15.8%)。我國專家共識(shí)指出，PVT可能主要影響肝功能較差的肝硬化患者預(yù)后[2]。肝硬化PVT患者的相關(guān)并發(fā)癥(肝性腦病、腹水、出血)的發(fā)生率和死亡率都增加，但也有觀點(diǎn)認(rèn)為，PVT是肝硬化嚴(yán)重程度的標(biāo)志，與疾病進(jìn)展無關(guān)。一項(xiàng)納入1 243 例肝硬化患者的前瞻性多中心研究顯示，PVT與肝硬化失代償期的發(fā)生和肝臟疾病的進(jìn)展沒有明顯的相關(guān)性，69%(70/101)肝硬化PVT患者可出現(xiàn)自發(fā)性血栓再通[15]。但該研究納入人群大多是代償期肝硬化患者，75%PVT為非閉塞型。對(duì)于失代償期肝硬化患者，Zhang等[12]研究發(fā)現(xiàn)，PVT對(duì)肝硬化患者1年內(nèi)死亡率沒有影響。但這項(xiàng)研究納入人群存在一定異質(zhì)性，其中1/3的PVT患者與脾切除術(shù)/脾栓塞有關(guān)，患者隨訪時(shí)間較短且未進(jìn)行前瞻性隨訪，PVT組患者肝硬化嚴(yán)重程度較無PVT患者更輕微。PVT 對(duì)肝硬化病程及預(yù)后的影響仍有待更多證據(jù)。

四、PVT的治療和方向

目前關(guān)于PVT對(duì)肝硬化患者預(yù)后的爭(zhēng)議影響臨床上抗凝治療的推薦。2019年一項(xiàng)納入182例肝硬化PVT患者回顧性研究發(fā)現(xiàn)，抗凝組和未抗凝組的出血風(fēng)險(xiǎn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，抗凝治療可以降低患者死亡風(fēng)險(xiǎn)(HR：0.30，95%CI：0.10～0.91，P=0.014)，表明抗凝治療對(duì)肝硬化PVT是安全有效的[16]。但該研究中抗凝治療人群比未抗凝治療組肝功能更好，且并非所有接受治療的患者都接受了足劑量抗凝治療，存在患者選擇的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)納入13項(xiàng)研究(6 005例患者)的meta分析顯示，抗凝治療顯著提高門靜脈血栓的再通率(OR：4.29; 95%CI： 3.01～6.13)，減少血栓加重風(fēng)險(xiǎn)(OR：0.26; 95%CI：0.14～0.49)，降低死亡風(fēng)險(xiǎn)(OR：0.53; 95%CI：0.20～1.40)，但同時(shí)也會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)(OR：1.16; 95%CI：1.02～1.32)[17]。不過研究人群的異質(zhì)性和缺乏隨機(jī)對(duì)照研究設(shè)計(jì)存在嚴(yán)重偏倚。

目前肝硬化PVT常用的抗凝藥物包括肝素、華法林和新型直接口服抗凝藥物。對(duì)于失代償期肝硬化患者，特別是Child-Pugh C級(jí)患者，需謹(jǐn)慎考慮抗凝治療。低分子肝素(每天1.5 mg/kg或者每12 h 1.5 mg/kg)是肝硬化PVT抗凝治療的首選藥物，由于肝硬化導(dǎo)致肝臟合成功能障礙相關(guān)的抗凝血酶下降，低分子肝素可能會(huì)導(dǎo)致高于預(yù)期的抗凝效果。華法林簡(jiǎn)便可靠，初始劑量建議每天2.5～3 mg，可逐步調(diào)整劑量，控制INR維持在2.0～3.0之間，需要定期監(jiān)測(cè)凝血功能。使用新型直接口服抗凝藥物，包括直接Ⅹa因子抑制劑(如利伐沙班10 mg，2次/d或 15 mg，1次/d)和直接Ⅱa因子抑制劑(達(dá)比加群)，需要定期監(jiān)測(cè)患者肝功能，在Child -Pugh B/C的患者中其安全性尚缺乏證據(jù)。一項(xiàng)網(wǎng)狀meta分析納入10項(xiàng)抗凝治療的研究(527例患者)，其中79.5%使用新型直接口服抗凝藥物患者血栓完全或部分再通，出血風(fēng)險(xiǎn)和死亡率與其他抗凝藥物相似。

目前臨床上常用溶栓藥物包括鏈激酶、尿激酶、重組組織型纖溶酶原激活劑來進(jìn)行全身溶栓和局部溶栓。鑒于溶栓治療存在較高的出血風(fēng)險(xiǎn)及并發(fā)癥，并且其安全有效性缺乏臨床證據(jù)，臨床上應(yīng)謹(jǐn)慎應(yīng)用。經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(TIPS)對(duì)于肝硬化PVT患者安全有效，一項(xiàng)納入13篇研究(399例患者)的薈萃分析結(jié)果顯示TIPS 在合并肝硬化PVT患者的手術(shù)成功率為95%(95%CI: 0.89～0.98，I2=0. 57%，P<0.001)，術(shù)后門靜脈血栓再通率高達(dá)79%(95%CI：0.67～0.88；I2=0. 78，P<0.01)[18]。

然而，仍有部分肝硬化PVT患者抗凝治療后無法獲得血栓再通，抗凝及溶栓治療風(fēng)險(xiǎn)極大。肝硬化患者腸道菌群改變，菌群產(chǎn)生的代謝物可通過腸肝軸影響肝臟及門靜脈，導(dǎo)致門靜脈系統(tǒng)高凝狀態(tài)[11]。我們前期研究也提示，PVT肝硬化患者全身系統(tǒng)炎癥激活，與肝硬化PVT形成相關(guān)，腸道菌群可能作為未來門靜脈血栓預(yù)防和治療的靶點(diǎn)[10]。

五、肝硬化PVT患者合并食管胃靜脈曲張的處理

肝硬化抗凝治療的風(fēng)險(xiǎn)主要是食管胃靜脈曲張破裂出血和嚴(yán)重血小板減少，對(duì)于肝硬化PVT患者合并靜脈曲張的處理具有挑戰(zhàn)性。PVT可以減少門靜脈血流，加重門靜脈高壓，導(dǎo)致肝功能惡化及門靜脈高壓并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。與無PVT的肝硬化患者相比，有PVT患者靜脈曲張出血的比例顯著增高(47.33% vs 19.63%)[12]。此外，在已經(jīng)發(fā)生靜脈曲張出血的患者中，我們之前的研究發(fā)現(xiàn)，合并PVT的肝硬化患者內(nèi)鏡治療后1年內(nèi)再出血的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加(HR=4.95，95%CI: 2.05～11.95，P<0.01)[3]。最近的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床研究表明，在肝硬化PVT阻塞程度>50%的患者中，經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)組與內(nèi)鏡下套扎術(shù)+普萘洛爾組相比，靜脈曲張破裂出血的發(fā)生率顯著降低(1年再出血率15% vs 45%，2年再出血率25%vs 50%;HR=0.28,95%CI：0.10～0.76，P=0.008)，門靜脈血栓再通率更高(95%vs 70%;P=0.03)和血栓復(fù)發(fā)率明顯降低(5%vs33%;P=0.06)，但對(duì)生存率影響差異不大[19]。這可能主要?dú)w因于 TIPS可在肝內(nèi)建立門體分流以加快門靜脈血液回流速度，促進(jìn)了殘留的非閉塞性血栓的機(jī)械溶解(“沖刷效應(yīng)”)，并且NSBBs的應(yīng)用會(huì)增加PVT形成的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于伴有靜脈曲張的肝硬化PVT患者，需在預(yù)防上消化道出血措施實(shí)施后盡早啟用抗凝治療，若長(zhǎng)期使用NSBBs可適當(dāng)延長(zhǎng)抗凝治療時(shí)間。對(duì)有靜脈曲張破裂出血史的肝硬化PVT患者，在內(nèi)鏡二級(jí)預(yù)防治療后盡早啟動(dòng)抗凝治療。對(duì)于合并靜脈曲張破裂出血的肝硬化急性癥狀性PVT患者，需要在控制出血后及時(shí)抗凝治療。對(duì)于不適合接受內(nèi)鏡下治療的患者，應(yīng)盡評(píng)估是否接受TIPS治療。

PVT阻塞程度<50%且血栓尚未累及腸系膜靜脈的患者可以每3個(gè)月隨訪觀察，若血栓累及腸系膜靜脈或患者準(zhǔn)備肝移植則考慮啟用抗凝治療。若PVT阻塞程度≥50%則首選抗凝治療。TIPS在以下情況下可以考慮作為一線治療：(1)存在門靜脈高壓癥的嚴(yán)重并發(fā)癥(例如靜脈曲張出血、難治性腹水)；(2)抗凝治療無效；(3)存在抗凝禁忌證[1]。

需要更多的前瞻性、多中心、大樣本研究，建立肝硬化PVT風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，根據(jù)診斷分類方法制定個(gè)體化治療方案。臨床應(yīng)重視對(duì)伴靜脈曲張的肝硬化患者進(jìn)行PVT早期篩查與隨訪，個(gè)體化評(píng)估抗凝治療的風(fēng)險(xiǎn)獲益比，提高肝硬化患者的生存預(yù)后。