抗菌藥物科學(xué)化管理與耐碳青霉烯類病原菌檢出率相關(guān)性研究

劉泉華 劉曼麗 張周樹

(九江市第一人民醫(yī)院感控處 江西九江 332000)

細(xì)菌耐藥性的迅猛上升是一個全球性問題，其中革蘭氏陰性菌的耐藥問題尤為突出，表現(xiàn)在其分離率及耐藥性的上升[1]。近20年抗菌藥物的研發(fā)進(jìn)入瓶頸狀態(tài)，新抗菌藥物上市少，耐藥革蘭陰性菌感染的治療手段十分有限。在過去的十年里，耐碳青霉烯類病原菌(carbapenem resistant organisms CRO)已遍布世界各地，其原因可能是由于抗生素的過度使用，部分地區(qū)衛(wèi)生條件和醫(yī)療設(shè)備落后以及人們?nèi)蚵镁邮吩斐蓚鞑2-3]。碳青霉烯類抗菌藥物的不合理使用是產(chǎn)生CRO的重要原因。因此，限制并合理使用抗菌藥物，減少抗菌藥物使用的選擇性壓力和減緩多重耐藥菌的產(chǎn)生，以及采取科學(xué)的感控措施阻斷耐藥菌的傳播，已經(jīng)成為遏制耐藥菌快速上升的兩類基本方法[5-6]。繼2017年原國家衛(wèi)計委出臺相關(guān)政策后[7]，九江市第一人民醫(yī)院于2018年對碳青霉烯類抗菌藥物實行嚴(yán)格的三級審查制度，以及專檔管理及會診討論制度，其管理內(nèi)容涵蓋了處方開具、處方審核、臨床使用、處方點評等重要環(huán)節(jié)[8]。該研究的目的主旨在于觀察我院實施抗菌藥物科學(xué)化管理策略AMS對碳青霉烯類抗菌藥物專檔管理后的成效，通過回顧性分析九江市第一人民醫(yī)院2015-2020年度CRO檢出率變化趨勢及同期碳青霉烯類抗菌藥物使用強(qiáng)度值差異，運用GraphPad Prism軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，同時對碳青霉烯類抗菌藥物的使用強(qiáng)度與院感CRO的檢出率的相關(guān)性進(jìn)行Spearman相關(guān)分析，從而為碳青霉烯類抗菌藥物的使用管理，遏制CRO的增長以及醫(yī)院感染管理策略提供參考，并不斷改進(jìn)。

1研究對象

該院2015-2020年CRO的檢出率及2015-2020年常用的碳青霉烯類抗菌藥物使用強(qiáng)度值。

2 研究方法

2.1 資料收集

2.1.1 臨床資料收集 醫(yī)院感染管理部人員從雙數(shù)醫(yī)院感染智能檢測管理系統(tǒng)中調(diào)取院內(nèi)獲得性感染耐碳青霉烯類病原菌(carbapenem-resistantorganism,CRO)檢出率，包括耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌(carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii, CRAB)、耐碳青霉烯類銅綠假單胞菌(carbapenem-resistant Pseudomonas aeruginosa, CRPA)、耐碳青霉烯類大腸埃希菌(carbapenem-resistant Escherichia coli, CREC)和耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌(carbapenem-resistant Klebsiella pneumonia, CRKP)等革蘭氏陰性菌的檢出率。

2.1.2 感染來源的判斷 按照《醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)》判斷患者是醫(yī)院感染或社區(qū)感染，對于分離出細(xì)菌而根據(jù)臨床癥狀、體征及實驗室檢查不考慮為致病菌的判斷為定植或污染。

2.1.3 碳青霉烯類抗菌藥物的使用強(qiáng)度 臨床藥學(xué)部使用復(fù)高抗菌藥物管理系統(tǒng)統(tǒng)計常用的三種碳青霉烯類抗菌藥物，包括亞胺培南西司他丁鈉 (成人單日最大劑量DDD值為2g杭州默沙東)、比阿培南(DDD值為1.2g，先聲藥業(yè))、美羅培南(DDD值為3g，深圳華藥南方制藥有限公司)特殊級抗菌藥物使用強(qiáng)度DDDs 。抗菌藥物使用強(qiáng)度=抗菌藥物消耗量(累計DDD數(shù))×100/(同期收治患者人天數(shù))。同期收治患者人天數(shù)=同期出院患者人數(shù)×同期患者平均住院天數(shù)。全院總抗菌藥物使用強(qiáng)度為每種抗菌藥物使用強(qiáng)度的總和。

2.2 培養(yǎng)、鑒定和藥敏方法

臨床標(biāo)本按照《全國臨床檢驗操作規(guī)程》進(jìn)行分離培養(yǎng)，采用法國梅里埃全自動微生物鑒定及藥敏儀(VITEK 2 Compact)進(jìn)行細(xì)菌鑒定，采用Mérieux全自動微生物鑒定及藥敏儀 (VITEK 2 Compact)及紙片法藥敏進(jìn)行藥敏試驗。

2.3統(tǒng)計方法

使用GraphPad Prism軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析和spearman相關(guān)性分析，檢驗水準(zhǔn)α=0.05，p≤0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

3 研究結(jié)果

3.1 院感CRO檢出率的變化趨勢分析

2015～2017年院感CRO檢出率處于較高水平，2018～2020年后總體平穩(wěn)略下降趨勢，具體如表1、表2所示。運用GraphPad Prism軟件進(jìn)行獨立樣本T檢驗來比較兩個時期的院感CRO檢出率的趨勢變化，結(jié)果p=0.0239<0.05，有統(tǒng)計學(xué)意義。2015-2017年與2018-2020年的全年總的院感CRO檢出總株數(shù)分別為71株和103株及其總的耐藥菌檢出的株數(shù)分別為247株和585株，檢出的病原菌株數(shù)的增加與住院病人數(shù)和感染前送檢率等因素有關(guān)，然而院內(nèi)感染的CRO的檢出率在2018年后呈現(xiàn)下降趨勢，且與全國細(xì)菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)CARSS監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示2015-2020年CRO全國平均檢出的總體趨勢保持一致。結(jié)果表明，CRO的檢出率的下降提示了實施AMS后院內(nèi)感染耐藥菌的細(xì)菌耐藥形式有所好轉(zhuǎn)。

表1 2015-2017年院感CRO檢出率(%)

表2 2018-2020年院感CRO檢出率(%)

3.2碳青霉烯類抗菌藥物使用強(qiáng)度差異分析

自2018年實施AMS對碳青霉烯類抗菌藥物的轉(zhuǎn)檔管理及會診討論制度，具體措施包括對碳青霉烯類抗菌藥物實行嚴(yán)格的三級審查制度，以及專檔管理及會診討論制度，涵蓋了處方開具、處方審核、臨床使用、處方點評等，同時醫(yī)院加快了住院周轉(zhuǎn)，控制患者住院天數(shù)，碳青霉烯類抗生素使用強(qiáng)度呈下降趨勢。具體如表3和表4所示。運用GraphPad Prism軟件對非正態(tài)分布的使用強(qiáng)度進(jìn)行非參數(shù)檢驗，結(jié)果顯示p=0.0025<0.05，具有顯著的統(tǒng)計學(xué)差異。即AMS策略實施的有效性體現(xiàn)，盡管隨著住院患者人數(shù)的不斷上升，碳青霉烯類抗生素使用的累計DDD值的下降，同時患者平均住院天數(shù)的減少，碳青霉烯類抗生素使用強(qiáng)度也隨之下降。

表3 2015-2017年碳青霉烯類抗菌藥物使用強(qiáng)度值

表4 2018-2020年碳青霉烯類抗菌藥物使用強(qiáng)度值

3.3 相關(guān)性檢驗

經(jīng)運用GraphPad Prism軟件的秩相關(guān)的spearman相關(guān)分析，CRO的檢出率與碳青霉烯類抗菌藥物使用強(qiáng)度值的相關(guān)系數(shù)Spearman r=0.4832，p=0.0168<0.05，在0.05的水平上顯著相關(guān)，即CRO的檢出率與碳青霉烯類抗菌藥物使用強(qiáng)度存在顯著的強(qiáng)正相關(guān)。AMS的實施，碳青霉烯類抗菌藥物使用更加科學(xué)、合理，一定程度上有效的遏制了抗生素的濫用，從而減少了CRO的產(chǎn)生。

4討論

該院積極響應(yīng)國家出臺的《遏制細(xì)菌耐藥國家行動計劃(2016-2020年)》，并成立抗菌藥物科學(xué)化管理(AMS)工作小組。所謂的AMS就是通過行政管控、感控參與、三大技術(shù)支撐體系建設(shè)，依靠信息化系統(tǒng)，規(guī)范抗菌治療的藥物選擇、使用劑量和用藥時間，建立科學(xué)化精細(xì)化的長效管理機(jī)制，達(dá)到合理用藥、遏制耐藥、實現(xiàn)臨床治療和感染預(yù)防的最佳效果及減少不必要的醫(yī)療支出的抗菌藥物管理目標(biāo)。自實施AMS策略以來，由醫(yī)院管理層領(lǐng)導(dǎo)下的臨床(感染性疾病專業(yè))、微生物學(xué)、臨床藥學(xué)、醫(yī)務(wù)、院感、護(hù)理、信息等專家組成的AMS工作組。2018年對碳青霉烯類抗生素實施專檔管理制度前后，抗菌藥物合理應(yīng)用是通過實施策略對碳青霉烯類抗菌藥物轉(zhuǎn)檔管理和會診討論制度的聯(lián)合管控，AMS策略切實有效地降低了細(xì)菌耐藥狀況。AMS的科學(xué)性和有效性為臨床合理用藥、遏制細(xì)菌耐藥發(fā)展提供理論依據(jù)。

多重耐藥菌的產(chǎn)生依然是在醫(yī)院內(nèi)獲得為主，抗菌藥物誘導(dǎo)、交叉感染及患者自身等因素共同導(dǎo)致多重耐藥菌的醫(yī)院感染。該課題統(tǒng)計研究結(jié)果顯示近幾年的CRO的分離率呈略下降趨勢，是對ANS小組工作的成效的肯定，同時顯示AMS策略中抗生素管理與醫(yī)院感染管理感染控制是耐藥“硬幣”不可分割的兩個面。2015-2018年的CRO的絕對數(shù)是明顯增加的，與該院住院患者增多及送檢標(biāo)本數(shù)量增加有關(guān)。我國CHINET數(shù)據(jù)顯示CRO中以鮑曼不動桿菌形勢最為嚴(yán)峻[6]。在接下來的管理工作和科學(xué)研究中，課題組將進(jìn)一步細(xì)化CRO的產(chǎn)生相關(guān)機(jī)制及不同科室不同感染部位之間的關(guān)系，做精準(zhǔn)感控。

CRO的檢出率與碳青霉烯類抗菌藥物的使用強(qiáng)度的強(qiáng)正相關(guān)性的統(tǒng)計結(jié)果，顯示加強(qiáng)碳青霉烯類抗菌藥的專檔管理措施的有效性。目前認(rèn)為常見CRO中CRKP耐藥機(jī)制主要是產(chǎn)碳青霉烯酶，編碼酶的基因可以在基因組DNA上，也可以在質(zhì)粒上，所以可以通過質(zhì)粒水平傳播，也是近年全國甚至全球CRKP迅速上升的原因 。因此合理用藥的用藥合理性評價結(jié)果，應(yīng)從適應(yīng)證合理率、單次給藥劑量合理率、給藥頻次合理率、治療療程合理率、病原學(xué)送檢等以及經(jīng)濟(jì)指標(biāo)(如碳青霉烯類抗菌藥物平均治療天數(shù)、碳青霉烯類抗菌藥物人均治療費用、藥物費用、住院總費用)等 ，在多學(xué)科協(xié)作的基礎(chǔ)上共同遏制耐藥、實現(xiàn)臨床治療和感染預(yù)防的最佳效果，從而實現(xiàn)減少不必要的醫(yī)療支出的抗菌藥物管理目標(biāo)。近期一項值得關(guān)注的研究在《柳葉刀》發(fā)表，高毒力高耐藥的肺炎克雷伯菌感染引起的致死性暴發(fā)，極大可能是由CRKP捕獲毒力質(zhì)粒形成，給臨床治療帶來嚴(yán)峻考驗 。堅守碳青霉烯類抗菌藥物作為臨床治療重癥感染以及多重耐藥菌的最后一道防線，AMS的意義深遠(yuǎn)。