載萬古霉素硫酸鈣人工骨治療慢性骨髓炎的臨床效果*

王 勇 王海濱 張曉榮 孫法同 邢寶杰 于雪淳 譚清實(shí) 賈代良△

(1濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院，濟(jì)寧 272013;2濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，濟(jì)寧 272029)

慢性骨髓炎(chronic osteomyelitis,CO)是骨感染性疾病，常見于骨折內(nèi)固定物植入術(shù)后感染、開放性骨折、血源性感染等情況，其特征為治療周期長、療效差、復(fù)發(fā)率高。目前，常規(guī)治療主要包括外科清創(chuàng)、局部抗生素輸送裝置清除死腔(通過植入抗生素負(fù)載材料)、全身抗生素治療、感染控制后二期植骨[1]。盡管全身抗生素治療是標(biāo)準(zhǔn)策略的重要部分，但由于局部感染部位的穿透性差和血液供應(yīng)不足，其療效會(huì)受到影響。大劑量、長期使用抗生素治療也可引起嚴(yán)重的全身不良反應(yīng)及細(xì)菌耐藥性。因此，局部應(yīng)用抗生素治療便體現(xiàn)出其獨(dú)特的優(yōu)越性。載抗生素人工骨不僅填充了手術(shù)清創(chuàng)后的骨腔，并在局部感染部位提供高濃度的抗生素，從而降低復(fù)發(fā)率，促進(jìn)骨愈合，改善患者預(yù)后。本文選取我院2016 年1月至2021年1月收治的13例慢性骨髓炎患者為研究對(duì)象，采用載萬古霉素硫酸鈣人工骨治療，效果滿意，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本組患者共13例，其中男9例，女4例;年齡 18～69歲， 平均36.2歲。脛骨骨髓炎5例(1例合并踝關(guān)節(jié)感染)，股骨骨髓炎5例，尺骨骨髓炎1例，腓骨骨髓炎1例，肘部骨髓炎1例?；贾植科つw、軟組織均已經(jīng)形成竇道或者存在軟組織創(chuàng)面未愈合情況，隨訪時(shí)間為3～24個(gè)月。 致傷原因:車禍傷8例，高處墜落傷3例，摔傷2例。其中外傷致開放性骨折術(shù)后12例，閉合性骨折術(shù)后1例。13例患者于本次治療前均有1～3次骨髓炎治療，包括單純感染清創(chuàng)術(shù)4例，清創(chuàng)后引流沖洗(包含VSD負(fù)壓吸引)5例，骨水泥填充術(shù)4例。入院后取分泌物細(xì)菌培養(yǎng)+藥敏試驗(yàn)結(jié)果示：不耐甲氧西林金黃色葡萄球菌6例，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌3例，鏈球菌1例，3例細(xì)菌培養(yǎng)陰性，藥敏試驗(yàn)結(jié)果：所有細(xì)菌培養(yǎng)均對(duì)萬古霉素敏感，術(shù)后病理進(jìn)一步證實(shí)為慢性骨髓炎。 納入標(biāo)準(zhǔn)：1)既往有急性骨髓炎或外傷性骨折手術(shù)病史；2)局部竇道形成，反復(fù)發(fā)作，間斷膿性分泌物排出并局部長期不愈合，周圍色素沉著，竇道口存在炎性肉芽組織，病情進(jìn)展時(shí)可排出小塊死骨，間斷寒戰(zhàn)、發(fā)熱等癥狀，局部流膿、紅腫或硬塊；3)患肢X片示骨髓腔皮質(zhì)及松質(zhì)骨增生、硬化、高密度影，髓腔形狀不規(guī)則，死骨形成；部分患者可見骨質(zhì)破壞，骨密度不均勻，病灶周圍有骨膜反應(yīng)，骨折斷端假關(guān)節(jié)存在。

1.2 方法

1.2.1術(shù)前準(zhǔn)備 所有患者入院后行常規(guī)檢查包括血細(xì)胞分析、降鈣素原、ESR及CRP等化驗(yàn)檢查，以了解全身炎癥反應(yīng)情況，明確無手術(shù)禁忌證；完善X線、CT及MRI等檢查，以確定炎癥病灶范圍及有無死骨、死腔、軟組織侵蝕情況，對(duì)于長期慢性營養(yǎng)不良的患者營養(yǎng)支持治療，術(shù)前病灶反復(fù)換藥，與患者及家屬溝通治療方式，明確存在再次手術(shù)等風(fēng)險(xiǎn)；患者術(shù)前禁飲食；備血，備皮。取局部病灶周圍組織及分泌物進(jìn)行細(xì)菌及藥敏試驗(yàn)培養(yǎng)，選擇敏感抗生素治療1周。

1.2.2手術(shù)方法 一般選擇硬膜外或腰硬聯(lián)合麻醉，部分給予靜脈吸復(fù)合麻醉。選取仰臥位，核對(duì)患者信息及手術(shù)部位正確后，麻醉成功，放置氣壓止血帶，常規(guī)消毒、鋪單，以病灶為中心切開，逐層清創(chuàng)，取出髓內(nèi)釘、接骨板等內(nèi)固定物，刮除竇道，使用電鉆以病灶為中心，骨皮質(zhì)開窗，清除死骨、炎性及壞死組織，取骨髓腔內(nèi)膿液及周圍軟組織做細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)；壓力水槍反復(fù)沖洗，清創(chuàng)直至骨表面出現(xiàn)“紅辣椒征”，再通封閉的髓腔，清創(chuàng)完成后局部碘伏及雙氧水反復(fù)多次浸泡沖洗，用0.9%氯化鈉注射液沖洗，觀察無活動(dòng)性出血，無膿性物，二次鋪巾，更換手套。硫酸鈣萬古霉素骨的配制：選擇Wright公司的藥物載體型醫(yī)用硫酸鈣骨作為萬古霉素的載體，調(diào)配比率為每5cc硫酸鈣人工骨中加入1g萬古霉素(具體用量則根據(jù)術(shù)中情況確定)、混勻，利用自帶的塑形模具制作載萬古霉素的硫酸鈣骨；直徑一般為3.0～4.8mm圓柱形顆粒，充分冷卻變硬后，置入骨髓腔內(nèi)，一般范圍在5～15cm；平均約8cm；充分止血，逐層縫合。部分脛骨骨髓炎，清創(chuàng)后存在局部骨外露，可選擇旋轉(zhuǎn)肌皮瓣修復(fù)創(chuàng)面或VSD覆蓋并接負(fù)壓吸引。如果骨折斷端不穩(wěn)定或存在潛在骨折風(fēng)險(xiǎn)，選用單邊或環(huán)形外固定架固定，放置負(fù)壓引流管1枚，適當(dāng)加壓包扎。

1.2.3術(shù)后處理 術(shù)后復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)，了解術(shù)后內(nèi)環(huán)境情況，若術(shù)后貧血(Hb<70g/L)者給予輸血糾正貧血；出現(xiàn)低蛋白血癥，則給予輸注蛋白或者血漿。根據(jù)細(xì)菌培養(yǎng)+藥敏試驗(yàn)結(jié)果，靜脈滴注敏感抗生素2周，并復(fù)查感染指標(biāo)，根據(jù)結(jié)果適當(dāng)調(diào)整用藥。長期臥床患者，給予低分子肝素鈣抗凝，同時(shí)行相鄰關(guān)節(jié)的主動(dòng)、被動(dòng)伸屈活動(dòng)，促進(jìn)靜脈回流，避免關(guān)節(jié)僵硬及血栓形成；術(shù)后14～18d拆線(根據(jù)手術(shù)刀口愈合情況決定)。每周監(jiān)測(cè)血常規(guī)、血沉、CRP、血清降鈣素原等感染指標(biāo)，術(shù)后3d、2周、4周做X線檢查，明確愈合情況及硫酸鈣分解吸收情況，并指導(dǎo)術(shù)后負(fù)重訓(xùn)練。

1.3 術(shù)后觀察及評(píng)價(jià)指標(biāo)

術(shù)后第1、3、6、12 、24個(gè)月門診隨診、復(fù)查。早期主要觀察傷口愈合及炎性指標(biāo)轉(zhuǎn)歸情況觀察切口有無滲漏、皮膚有無竇道形成、局部有無紅腫與疼痛；后期主要復(fù)查 X線、CT、MRI明確是否存在深部膿液，萬古霉素硫酸鈣的吸收降解及成骨情況，是否存在深部死骨并評(píng)價(jià)肢體功能恢復(fù)情況。

2 結(jié)果

13例患者手術(shù)均成功完成，其中采用外固定支架保護(hù)性治療3例，采用環(huán)形外周固定架治療1例。

2.1 隨訪結(jié)果

本組13例患者均獲得隨訪，隨訪時(shí)間 3～24個(gè)月。本組慢性骨髓炎病例均獲得痊愈，未發(fā)生二次感染。9例傷口呈甲級(jí)一期愈合，4例出現(xiàn)傷口延遲愈合，主要為術(shù)區(qū)無菌性滲出，經(jīng)換藥后傷口逐漸愈合。術(shù)后定期復(fù)查血常規(guī)、CRP、降鈣素原、血沉等炎性指標(biāo)均正常；負(fù)載萬古霉素的硫酸鈣治療慢性骨髓炎主要并發(fā)癥為硫酸鈣的無菌性滲出，但經(jīng)過換藥等積極處理，均取得良好效果。術(shù)后第1、3、6、12、24個(gè)月隨訪復(fù)查 X 線片，感染性骨不連完全愈合，植骨區(qū)成骨明顯，骨痂連續(xù)?；颊呤中g(shù)部位無疼痛、腫脹等異常，膝關(guān)節(jié)、踝關(guān)節(jié)的伸屈活動(dòng)度滿意，患肢功能逐步恢復(fù)，生活自理。

2.2 影像學(xué)結(jié)果

某慢性骨髓炎患者予以清創(chuàng)后，骨髓腔植入載有抗生素萬古霉素的硫酸鈣人工骨，術(shù)后預(yù)后良好。如圖1。

注：A.術(shù)前;B.術(shù)中;C-D.術(shù)后隨訪

3 討論

慢性骨髓炎治療的首要任務(wù)應(yīng)是根除感染，其次為骨質(zhì)修復(fù)。在手術(shù)過程中，所有的骨科醫(yī)生都面臨2大挑戰(zhàn)：一是骨質(zhì)清理后所形成的死腔管理；二是如何對(duì)潛在的感染進(jìn)行消除和凈化。致病菌可在術(shù)后遺留的死腔內(nèi)產(chǎn)生多糖蛋白復(fù)合物，并形成生物膜，從而起到擴(kuò)散屏障的作用，減緩抗菌劑和營養(yǎng)素的滲透[2]。因此，為了殺死潛伏在生物膜內(nèi)的細(xì)菌，局部必須保持較高的敏感抗生素濃度。

硫酸鈣人工骨在水中的溶解性較差，抗壓強(qiáng)度與海綿骨相當(dāng)，在骨組織內(nèi)溶解時(shí)間大約為6～12周[3]。因此，硫酸鈣提供了一種很好的載體，在整個(gè)溶解時(shí)間內(nèi)，它可以在高濃度下快速傳遞預(yù)載抗生素，其最低抑菌濃度可達(dá)到生物體MIC的10～100倍[4-5]。并且在硫酸鈣降解后可完全釋放抗生素負(fù)荷，無細(xì)菌定植的底物。有研究表明，負(fù)載抗生素的硫酸鈣微珠能夠防止細(xì)菌定植，并有效地減少生物被膜的形成[6]。

術(shù)中制備的硫酸鈣顆粒含有逐漸釋放藥物的微孔，較小的顆粒形狀可以增加接觸面積，從而獲得更好的抗菌效果。另外，其在固化過程中幾乎不放熱，不會(huì)對(duì)周圍組織造成損害，也不會(huì)影響藥物活性[7]。載萬古霉素的硫酸鈣人工骨一期植入骨髓炎病灶處后，局部高濃度的萬古霉素足以抑制細(xì)菌生長。本研究13例患者均采用載萬古霉素的硫酸鈣人工骨治療，9例傷口甲級(jí)愈合，4例傷口延遲愈合，主要為傷口的無菌性滲出，經(jīng)換藥后傷口愈合，復(fù)查炎性指標(biāo)均恢復(fù)正?；蝻@著下降。術(shù)后通過隨訪，所有患者均達(dá)到骨性愈合。

術(shù)中應(yīng)注意以下幾點(diǎn)：第一，徹底清除壞死組織是治療慢性骨髓炎的基本原則，也是手術(shù)成功的關(guān)鍵，骨髓炎的病灶切除應(yīng)包括廣泛清除硬化骨、壞死骨和纖維性缺血組織，直到骨表面和軟組織正常血供；第二，硫酸鈣骨水泥充填部位不能有活動(dòng)性出血，因?yàn)槌鲅獣?huì)影響固化的強(qiáng)度；第三，清創(chuàng)后的空腔應(yīng)盡可能多地填充載萬古霉素硫酸鈣顆粒，不留任何空間；第四，對(duì)于較大的骨缺損，如果硫酸鈣使用量較大或病變區(qū)域出血或滲出過多的液體，則應(yīng)安裝負(fù)壓引流裝置以引流積液[8-10]。

綜上所述，采用載萬古霉素硫酸鈣人工骨一期植入不僅有效治療慢性骨髓炎，而且能修復(fù)骨缺損，縮短治療周期，降低患者復(fù)發(fā)率，達(dá)到載藥治療和骨組織重建的雙重治療目的，值得臨床進(jìn)一步推廣使用。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。