長(zhǎng)期服用呋喃唑酮致周圍神經(jīng)病及中毒性腦病一例的臨床及影像特點(diǎn)

李東岳 石麗君 張金濤

呋喃唑酮(furazolidone)，又名痢特靈，是硝基呋喃類抗菌藥，為廣譜殺菌劑，臨床主要用于治療腸道細(xì)菌感染和根除幽門螺桿菌，有較大處方量?，F(xiàn)將1例長(zhǎng)期服用呋喃唑酮致中毒性腦病及周圍神經(jīng)病患者的臨床表現(xiàn)及影像特征進(jìn)行報(bào)道，加強(qiáng)對(duì)其不良反應(yīng)的認(rèn)識(shí)。

1 病例報(bào)告患者男，50歲，主因“四肢麻木無(wú)力3個(gè)月，胡言亂語(yǔ)2周，意識(shí)模糊2 d”于2018-11-25收入解放軍第九六〇醫(yī)院泰安院區(qū)?；颊哂?018年8月上旬無(wú)明顯誘因先后出現(xiàn)雙足趾麻木刺痛，逐漸向雙足及小腿發(fā)展，1周后出現(xiàn)雙手麻木刺痛，并出現(xiàn)雙下肢無(wú)力，步態(tài)不穩(wěn)，上述癥狀進(jìn)行性加重，9月上旬出現(xiàn)不能行走，臥床，反應(yīng)遲鈍，認(rèn)知下降，不識(shí)家人；入院前2周出現(xiàn)胡言亂語(yǔ)，夜間不眠，躁動(dòng)不安；入院前2 d出現(xiàn)意識(shí)模糊，呈木僵狀態(tài)，急診收入院。既往糖尿病病史14年，應(yīng)用門冬胰島素30R、二甲雙胍等藥物治療，血糖波動(dòng)在6.0～16.0 mmol/L；慢性乙型病毒性肝炎10年，未服藥治療。飲酒史20年，酒精量約250 g/周。追問(wèn)病史患者因間斷腹瀉持續(xù)服用呋喃唑酮片0.1 g 3次/d×35 d，直至入院前2 d。查體：體溫36.9℃，臥位，意識(shí)模糊，語(yǔ)言智能檢查不合作，四肢肌力3級(jí)，四肢腱反射、病理征未引出。實(shí)驗(yàn)室檢查：空腹血糖9.2 mmol/L(3.9～6.1 mmol/L)。離子、腎功能正常。肝功能：谷丙轉(zhuǎn)氨酶201 U/L(9～50 U/L)，谷草轉(zhuǎn)氨酶88 U/L(15～40 U/L)，總膽紅素28 μmol/L(5～21 μmol/L)，直接膽紅素10.6 μmol/L(0～4.3 μmol/L)，白蛋白33 g/L(40～55 g/L)，球蛋白18 g/L(20～40 g/L)。肝臟彩超：肝臟形態(tài)大小正常，肝內(nèi)光點(diǎn)增粗，回聲增強(qiáng)，符合慢性肝病表現(xiàn)。顱腦MRI檢查示齒狀核、橄欖上核、外展核、前庭核、胼胝體、皮層下白質(zhì)對(duì)稱長(zhǎng)T1長(zhǎng)T2信號(hào)，T2-FLAIR高信號(hào)，磁共振彌散加權(quán)成像(diffusion-weighted imaging，DWI)呈高信號(hào)(圖1)，表觀彌散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)減低。肌電圖示感覺(jué)傳導(dǎo)速度(sensory conduction velocity，SCV)、運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度(motor conduction velocity，MCV)明顯減慢；感覺(jué)神經(jīng)動(dòng)作電位(sensory nerve action potential，SNAP)、復(fù)合肌肉動(dòng)作電位(compound muscle action potential，CMAP)波幅明顯減低；左脛前肌、右腓腸內(nèi)側(cè)肌、左右第一骨間肌可見(jiàn)自發(fā)電位。肺、肝臟CT未見(jiàn)異常；腦脊液壓力細(xì)胞數(shù)正常，蛋白562 mg/L；風(fēng)濕免疫系列未見(jiàn)異常；抗-HIV抗體陰性。診斷：呋喃唑酮中毒性腦病及周圍神經(jīng)病。停用呋喃唑同，予甲鈷胺、維生素B1、葉酸等多種維生素、復(fù)合輔酶等藥物治療，2周后意識(shí)好轉(zhuǎn)，能回答簡(jiǎn)單問(wèn)題。隨訪3個(gè)月，精神好轉(zhuǎn)，能坐，不能站立及步行。

圖 1 患者頭顱MRI表現(xiàn)：小腦齒狀核(圖A長(zhǎng)↑頭所示)、外展核(圖A中短↑所示)、前庭核(圖A中→←所示)、橄欖上核(圖A中↓所示)，胼胝體膝部(B圖中→所示)、體部(B圖↓所示)、壓部(B圖←所示)，皮層下腦白質(zhì)(C圖中箭頭所示)白質(zhì)對(duì)稱長(zhǎng)T1長(zhǎng)T2信號(hào)，T2-FLAIR高信號(hào)；DWI呈明顯高信號(hào)(D)，ADC值減低(E)

2 討論呋喃唑酮是硝基呋喃類抗菌藥，為廣譜殺菌劑，現(xiàn)多用于作為根除幽門螺桿菌的聯(lián)合用藥[1]。呋喃唑酮不良反應(yīng)有周圍神經(jīng)病、精神障礙、視神經(jīng)炎、溶血性貧血、血小板減少性紫癜、雙硫侖樣反應(yīng)等[2]。呋喃唑酮致視神經(jīng)、周圍神經(jīng)損害及精神障礙多有散在報(bào)道，但同時(shí)引起嚴(yán)重周圍神經(jīng)損害及胼胝體腦白質(zhì)病變的鮮有報(bào)道[3]。

該例患者臨床表現(xiàn)及影像特點(diǎn)均有典型特征。呋喃唑酮說(shuō)明書給藥劑量為每次0.1 g 3～4次/d，療程一般5～7 d?；颊咭蚋篂a服用呋喃唑酮片0.1 g 3次/d，雖為說(shuō)明書常規(guī)劑量，但超療程服用1個(gè)月，出現(xiàn)雙足趾麻木刺痛，首發(fā)癥狀為感覺(jué)神經(jīng)異常，由遠(yuǎn)端向近端發(fā)展，出現(xiàn)雙足、小腿及雙手麻木刺痛，病情持續(xù)進(jìn)展出現(xiàn)肢體無(wú)力，無(wú)論感覺(jué)神經(jīng)還是運(yùn)動(dòng)神經(jīng)損害臨床均表現(xiàn)出長(zhǎng)度依賴的特點(diǎn)，由遠(yuǎn)端向近端發(fā)展，先出現(xiàn)感覺(jué)癥狀，后出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)癥狀。肌電圖檢查為SCV、MCV均減慢，SNAP、CMAP波幅均降低，提示為多發(fā)性運(yùn)動(dòng)感覺(jué)性周圍神經(jīng)病，且SNAP、CMAP波幅降低程度明顯高于SCV、MCV減慢的幅度，提示軸索損傷較重，這與李一凡[4]等報(bào)道呋喃唑酮致周圍神經(jīng)病特點(diǎn)一致。多數(shù)患者在服用呋喃唑酮1～2周，出現(xiàn)感覺(jué)異常、肢端疼痛等周圍神經(jīng)損害時(shí)，因停藥或及時(shí)診治，呋喃唑酮致中毒性腦病少見(jiàn)[3]?；颊咦哉J(rèn)為其肢體麻木刺痛無(wú)力與其糖尿病有關(guān)，未予診治，繼續(xù)服藥2個(gè)月，出現(xiàn)構(gòu)音障礙、步態(tài)不穩(wěn)、共濟(jì)失調(diào)等小腦癥狀，反應(yīng)遲鈍和認(rèn)知下降，胡言亂語(yǔ)等精神異常，直至木僵等腦病癥狀。影像學(xué)檢查主要有以下特點(diǎn)：病灶呈對(duì)稱性，累及齒狀核、橄欖上核、前庭核、胼胝體、皮層下白質(zhì)，其中胼胝體膝部、壓部累及最為明顯，皮層下白質(zhì)損害不累及“U”型纖維；DWI呈異常高信號(hào)，ADC值減低，提示呋喃唑酮中樞損害主要為細(xì)胞源性水腫。

上述臨床與影像學(xué)特點(diǎn)與甲硝唑中毒性腦病極為相似，與韋尼克腦病(Wernicke Encephalopathy)亦有相近特點(diǎn)，考慮三者有相近的毒理機(jī)制[5-6]。已知呋喃唑酮與焦磷酸硫胺素(維生素B1活性衍生物)競(jìng)爭(zhēng)干擾丙酮酸鹽氧化，抑制乙酰輔酶A，干擾神經(jīng)細(xì)胞糖代謝，致使神經(jīng)組織能量來(lái)源受阻，Na+-K+泵衰竭，引發(fā)Na+、CI-和水分子內(nèi)流至細(xì)胞內(nèi)，引發(fā)細(xì)胞毒性水腫；神經(jīng)細(xì)胞糖代謝障礙，導(dǎo)致蛋白合成障礙，影響軸索和髓鞘的生長(zhǎng)發(fā)育，維持軸索必需的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)生產(chǎn)轉(zhuǎn)運(yùn)減少，導(dǎo)致軸索從最遠(yuǎn)端開始變性，向胞體方向逆向發(fā)展，表現(xiàn)出長(zhǎng)度依賴的特點(diǎn)[7]?；颊咂浜喜⑻悄虿?、乙型肝炎及大量飲酒可能使其更易出現(xiàn)及加重神經(jīng)損傷。

綜上所述，呋喃唑酮是一種可經(jīng)濟(jì)有效根治幽門螺桿菌的藥物[1]，現(xiàn)仍有較大處方量。呋喃唑酮治療疾病切記劑量過(guò)大、長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用，適宜劑量每次0.1 g，2次/d，不宜超過(guò)1周，以避免神經(jīng)毒性出現(xiàn)。